V prosinci 2019, shluk těžkým zápalem plic případech z neznámé příčiny byl zaznamenán v Wuhan, Hubei province, Čína. Počáteční klastr byl epidemiologicky spojen s velkoobchodním trhem s mořskými plody ve Wu-chanu, ačkoli mnoho z počátečních 41 případů bylo později hlášeno, že nemají žádnou známou expozici trhu (1). Román kmen koronaviru, které patří do stejné rodiny virů, které způsobují závažné akutní respirační syndrom (SARS) a Střední Východ respirační syndrom (MERS), jakož i 4 lidské coronaviry spojené s nachlazení, následně byl izolován z dolních cest dýchacích vzorků, 4 případy, 7. ledna 2020 (2). Infekce virus, těžký akutní respirační syndrom koronavirus 2 (SARS-CoV-2), může být asymptomatická, nebo může vyústit v mírné až těžké symptomatické onemocnění (onemocnění koronavirus 2019 ) (3). Dne 30. ledna 2020, Světová Zdravotnická Organizace prohlásila, že SARS-CoV-2 ohniska představuje ohrožení Veřejného Zdraví Mezinárodního významu, a více než 80 000 potvrzených případů byly hlášeny po celém světě jako ze dne 28. února 2020 (4, 5). Dne 31. ledna 2020 americká Centra pro kontrolu a prevenci nemocí oznámila, že všichni občané vracející se z provincie Chu-pej v Číně budou podrobeni povinné karanténě až na 14 dní (6).

naše současné chápání inkubační doby pro COVID-19 je omezené. Na počátku analýzy na základě 88 potvrzených případů v Čínských provinciích mimo Wuhan, pomocí údajů o známo, že cestování do a z Wuhan do odhadu expozice interval, je uvedeno průměrné inkubační doba 6.4 dnů (95% CI, 5.6 7,7 dní), s řadou 2.1 11.1 dní (7). Další analýzy na základě 158 potvrzených případů mimo Wuhan odhadovaný medián inkubační doby 5.0 dní (CI, 4.4 na 5, 6 dnů), s rozsahem od 2 do 14 dnů (8). Tyto odhady jsou obecně v souladu s odhady z 10 potvrzených případů v Číně (průměrná inkubační doba, 5. 2 dny ) a z klinické zprávy o familiární shluk COVID-19, v níž příznakem nástupu došlo 3 až 6 dní poté, co předpokládá, že expozice v Wuhan (1). Tyto odhady inkubační doba SARS-CoV-2 jsou také v souladu s jinými známo, že lidské coronaviry, včetně SARS (průměr, 5 dnů; rozmezí 2 až 14 dní ), MERY (průměr, 5 až 7 dnů; rozmezí 2 až 14 dnů ), a non-SARS lidský koronavirus (střední, 3 dnů; rozmezí 2 až 5 dnů ).

inkubační doba může informovat o několika důležitých činnostech v oblasti veřejného zdraví pro infekční nemoci, včetně aktivního sledování, dohledu, kontroly a modelování. Aktivní sledování vyžaduje, aby potenciálně exponované osoby kontaktovaly místní zdravotnické úřady a každý den hlásily svůj zdravotní stav. Pochopení délky aktivního sledování potřebné k omezení rizika chybějících infekcí SARS-CoV-2 je nezbytné, aby zdravotnická oddělení účinně využívala omezené zdroje. V tomto článku poskytujeme odhady inkubační doby COVID-19 a počtu symptomatických infekcí zmeškaných v rámci různých scénářů aktivního monitorování.

Metody

Sběr Dat

prohledali Jsme pro zprávy a zprávy o veřejném zdraví, potvrdila COVID-19 případů v oblastech bez známé společenství převodovka, včetně provincií, regionů a zemí mimo Hubei. Hledali jsme zprávy v angličtině i čínštině a abstrahovali data nezbytná k odhadu inkubační doby COVID-19. Dva autoři nezávisle přezkoumali celé znění každé kazuistiky. Nesrovnalosti byly vyřešeny diskusí a konsenzem.

pro každý případ jsme zaznamenali čas možné expozice SARS-CoV-2, nástup příznaků, nástup horečky a detekci případů. Přesný čas událostí byl použit, pokud je to možné; jinak jsme definovali konzervativní horní a dolní hranice pro možný interval každé události. Ve většině případů byl interval možné expozice SARS-CoV-2 definován jako doba mezi nejbližším možným příjezdem a posledním možným odletem z Wu-chanu. Pro případy, bez historie cestování do Wuhan, ale se předpokládá, že expozice infekční osobou, interval možných SARS-CoV-2 expozice byla definována jako maximální možný interval expozice infekčního osoby, včetně času, než infekční osoba byla symptomatická. Umožnili jsme možnost pokračující expozice ve známých klastrech (například rodiny cestující společně), když bylo objednání přenosu nejasné. Předpokládali jsme, že expozice vždy předcházela nástupu symptomů. Pokud jsme nebyli schopni určit poslední expoziční čas z dostupné kazuistiky, definovali jsme horní hranici expozičního intervalu jako poslední možný čas nástupu symptomů. Při nejbližší možné době expozice nelze určit, definovali jsme ji jako 1. prosince 2019, datum nástupu symptomů v první známý případ (1); provedli jsme analýzu citlivosti pro výběr tohoto univerzálního dolní mez. Když nebylo možné určit nejbližší možný čas nástupu příznaků, předpokládali jsme, že se jedná o nejbližší čas možné expozice. Když nebylo možné určit poslední čas možného nástupu příznaků, předpokládali jsme, že se jedná o poslední čas možné detekce případů. Byly také shromážděny údaje o věku, pohlaví, zemi pobytu a možné cestě expozice.

Statistická analýza

případy byly zahrnuty do analýzy, pokud jsme měli informace o intervalu expozice SARS-CoV-2 a nástupu symptomů. Odhadli jsme dobu inkubace pomocí dříve popsaného parametrického modelu akcelerované doby selhání (13). Pro naši primární analýzu jsme předpokládali, že inkubační doba následuje log-normální distribuci, jak je vidět u jiných akutních respiračních virových infekcí (12). My přizpůsobit model tak, aby všechny připomínky, stejně jako k pouze případy, kdy pacient měl horečku a pouze ty detekována uvnitř nebo mimo pevninské Číně v podmnožinou analýzy. Nakonec jsme také fit 3 další běžně používané distribuce inkubační doby (gamma, Weibull a Erlang). Odhadli jsme medián inkubační doby a důležité kvantily (2.5 th, 25th, 75th a 97.5 th percentily) spolu s jejich bootstrapped CIs pro každý model.

Pomocí těchto odhadů inkubační doba, jsme kvantifikovat předpokládaný počet nezjištěných symptomatické případy v aktivní monitorovací program, přizpůsobení metoda, podrobně Říše a kolegové (14). Jsme tvořily různé doby trvání aktivní monitorovací program (1 až 28 dnů), a individuální riziko symptomatické infekce (nízké riziko: 1-v-10 000 šanci infekce; střední riziko: 1-v-1000 náhodě; vysoké riziko: 1-v-100 šanci; nakažení: 1-v-1 šance). Pro každý bootstrapped sada odhady parametrů z log-normálního modelu, můžeme vypočítat pravděpodobnost symptomatické infekce rozvíjí po aktivním sledování programu dané délky pro danou úroveň rizika. Tento model konzervativně předpokládá, že osoby jsou vystaveny SARS-CoV-2 bezprostředně před aktivním monitorovacím programem a předpokládá dokonalé zjištění symptomatických případů, které se vyvíjejí za aktivního sledování. Uvádíme průměrný a 99. percentil očekávaného počtu nezjištěných symptomatických případů pro každý scénář aktivního monitorování.

Všechny odhady jsou založeny na osoby, které rozvinuté příznaky, a tato práce neposkytuje žádné závěry o asymptomatické infekce SARS-CoV-2. Analýzy byly provedeny pomocí balíčků coarseDataTools a activemonitr ve statistickém programovacím jazyce R, verze 3.6.2 (R Foundation for Statistical Computing). Veškerý kód a data jsou k dispozici na https://github.com/HopkinsIDD/ncov_incubation (uvolnění v době odeslání na https://zenodo.org/record/3692048) (15).

Roli Zdroje Financování

zjištění a závěry v tomto rukopisu jsou názory autorů a nemusí nutně představovat názory AMERICKÉHO Centra pro Kontrolu Nemocí a Prevenci, Národní Institut pro Alergie a Infekční Onemocnění, Národní Ústav Obecné Lékařských Věd, a Alexander von Humboldt Foundation. Investoři neměli žádnou roli při návrhu studie, sběr a analýza dat, příprava rukopisu, nebo rozhodnutí předložit rukopis k publikaci.

Výsledky

shromáždili Jsme data ze 181 případů s potvrzeným SARS-CoV-2 infekce detekována mimo provincii Chu-pej, než 24. února 2020 (Tabulka 1). Z nich bylo 69 (38%) žen, 108 mužů (60%) a 4 (2%) neznámého pohlaví. Medián věku byl 44,5 let (mezikvartilní rozmezí, 34,0 až 55,5 let). Případy byly shromážděny z 24 zemí a regionů mimo pevninskou Čínu (n = 108) a 25 provincií v pevninské Číně (n = 73). Většina případů (n = 161) měla známou nedávnou historii cestování nebo pobytu ve Wu-chanu; jiní měli důkazy o kontaktu s cestujícími z Hubei nebo osobami se známou infekcí. Mezi těmi, u kterých se v komunitě objevily příznaky, byl medián doby od nástupu symptomů do hospitalizace 1,2 dne (rozmezí 0,2 až 29,9 dne) (Obrázek 1).

Tabulka 1. Charakteristiky Pacientů S Potvrzenou COVID-19 Zahrnut v Této Analýze (n = 181)*

Montáž log-normální model pro všechny případy, jsme odhadovaný medián inkubační doby COVID-19 5.1 dní (CI, 4,5 až 5,8 dní) (Obrázek 2). Odhadovali jsme, že méně než 2.5% infikovaných osob projeví příznaky během 2,2 dne (CI, 1,8 až 2,9 dne) expozice a nástup symptomů nastane během 11,5 dne (CI, 8,2 až 15,6 dne)u 97,5% infikovaných osob. Odhad disperzního parametru byl 1,52 (CI, 1,32 až 1,72) a odhadovaná průměrná inkubační doba byla 5,5 dne.

Obrázek 2. Kumulativní distribuční funkce odhadu inkubační doby COVID-19 z log-normálního modelu.

odhadovaný medián inkubační doby COVID-19 byl 5,1 dne (CI, 4,5 až 5.8 dní). Jsme odhadli, že méně než 2,5% infikovaných osob projeví příznaky v 2.2 dní (CI, 1.8 2,9 dní) expozice, vzhledem k tomu, že nástup symptomů se vyskytují v rámci 11.5 dní (CI, 8.2 na 15,6 dní) pro 97,5% infikovaných osob. Vodorovné pruhy představují 95% CIs 2,5., 50. a 97,5. percentilu distribuce inkubační doby. Odhad disperzního parametru je 1,52 (CI, 1,32 až 1,72). COVID-19 = onemocnění koronavirem 2019.

Pro ovládání na možné zkreslení z příznaků kašel nebo bolest v krku, která by mohla být způsobena tím, jiných více běžných patogenů, provedli jsme stejnou analýzu na podmnožinu případů se známou dobu horečky nástup (n = 99), přičemž doba od expozice do vzniku horečky jako inkubační doba. Jsme odhadovaný medián inkubační doba horečky nástupem, aby byl 5,7 dní (CI, 4.9 na 6,8 dní), s 2.5% osob žijících prasat v rámci 2.6 dní (CI, 2.1 3,7 dnů) a 97,5% s horečkou do 12.5 dní (CI, 8.2 17.7 dní) expozice.

Protože předpoklady o výskytu místní přenos a proto dobu možné expozice může být méně pevná v pevninské Číně, také jsme analyzovali pouze případy zjištěné mimo pevninské Číně (n = 108). Medián inkubační doby pro tyto případy byla 5,5 dny (CI, 4.4 7.0 dní), s 95% rozsah sahající od 2.1 (CI, 1,5-3.2) 14,7 (CI, 7.4 22,6) dnů. Případně osoby, které opustily pevninské Číny mohou představovat podmnožinu osob s delší inkubační dobu, lidé, kteří byli schopni cestovat mezinárodně před příznakem nástupu do Číny, nebo osoby, které mohou rozhodli zpoždění hlášení příznaky, dokud se vlevo Číně. Na základě případů zjištěných uvnitř pevninské Číny (n = 73) je medián inkubační doby 4,8 dne (CI 4,2 až 5,6 dne), s 95% rozsahem 2,5 (CI 1,9 až 3,5) až 9,2 (CI 6,4 až 12,5) dnů. Úplné výsledky těchto analýz citlivosti jsou uvedeny v tabulce 1 dodatku.

Dodatek Tabulka 1. Percentily SARS-CoV-2 Inkubační Doba Od Vybrané Citlivostní Analýzy*

Jsme vešly další běžně používané parametrizací inkubační období (gamma, Weibullovo, a Erlang distribuce). Odhady inkubační doby pro tyto alternativní parametrizace byly podobné odhadům z log-normálního modelu (tabulka dodatku 2).

Dodatek Tabulka 2. Odhady parametrů pro Různé Parametrické Rozdělení Inkubační Doba SARS-CoV-2 Pomocí 181 Potvrzených Případů*

Vzhledem k tomu, tyto odhady inkubační doba, jsme předpovídali počet symptomatických infekcí, očekávali bychom, že slečna v průběhu aktivní monitorovací program. Klasifikovali jsme osoby jako osoby s vysokým rizikem, pokud mají šanci 1: 100 na rozvoj symptomatické infekce po expozici. Pro aktivní monitorovací program, trvající 7 dní, se očekává, že počet symptomatických infekcí minul za každých 10 000 vysoce rizikových osob je sledována 21.2 (99. percentil, 36.5) (Tabulka 2 a Obrázek 3). Po 14 dnech, je vysoce nepravděpodobné, že další symptomatické infekce by se nepozorovaně mezi vysoce rizikových osob (průměr, 1.0 nepozorovaně infekce na 10 000 osob ). Podstatná nejistota však zůstává v klasifikaci osob jako osob s“ vysokým“,“ středním „nebo“ nízkým “ rizikem symptomatiky a tato metoda nezohledňuje roli asymptomatické infekce. Vytvořili jsme aplikaci pro odhad podílu zmeškaných případů COVID-19 v jakékoli aktivní době monitorování až do 100 dnů a různých úrovní populačního rizika (16).

Tabulka 2. Předpokládaný Počet Symptomatická SARS-CoV-2 Infekce, Které By Nepozorovaně Během Aktivního Sledování, Vzhledem k Různým Monitorování doby Trvání a Rizika Symptomatické Infekce Po Expozici*

Diskuse

představujeme odhady inkubační doba pro román koronavirus onemocnění (COVID-19), který se objevil ve městě Wuhan, Hubei provincie, Čína v roce 2019. Odhadli jsme střední inkubační dobu COVID-19 na 5.1 dní a očekáváme, že téměř všechny infikované osoby, které mají příznaky, tak učiní do 12 dnů od infekce. Zjistili jsme, že současná doba aktivního monitorování doporučené AMERICKÉHO Centra pro Kontrolu a Prevenci Nemocí (14 dní) je dobře podporován důkazy (6). Symptomatické onemocnění je často spojeno s přenositelností patogenu. Nicméně, vzhledem k nedávné důkazy o SARS-CoV-2 přenos mírně symptomatických a asymptomatických osob (17, 18), musíme poznamenat, že doba od expozice do nástupu infekčnosti (latentní období) může být kratší než inkubační doba se odhaduje tady, s významnými důsledky pro přenosové dynamiky.

naše výsledky jsou v zásadě v souladu s jinými odhady inkubační doby (1, 7-9). Naše analýza, která byla na základě 181 potvrdil COVID-19 případů, z více konzervativní předpoklady o možné okno příznakem nástupu a potenciál pro další expozice prostřednictvím přenosové klastrů mimo Wuhan. Poznámky, používat stanovené časy nástupu symptomů, jak se používá v 3 4 předchozí analýzy, zkrátí inkubační doba distribuce buď snížením maximální možné inkubační doba (je-li nejbližší možné době nástupu symptomů se používá), nebo zvýšení minimální možnou inkubační dobu (pokud střed nebo poslední možné době nástupu symptomů se používá). Proto použití okna nástupu symptomů přesněji odpovídá za úplné rozložení možných inkubačních dob.

přestože naše výsledky podporují současné návrhy na délku karantény nebo aktivní sledování osob potenciálně vystavených SARS-CoV-2, delší monitorovací období může být v extrémních případech odůvodněno. Mezi těmi, kteří jsou nakaženi, a bude rozvíjet příznaky, očekáváme, že 101 v 10 000 (99. percentil, 482), takže po skončení 14-ti denní období monitorování (Tabulka 2 a Obrázek 3), a naše analýzy nebrání tomu, aby tento odhad byl ještě vyšší. I když je nutné zvážit náklady na prodloužení aktivního sledování nebo karantény proti potenciální či patrné náklady nedaří identifikovat symptomatická případě, tam může být vysoce rizikových situacích (například zdravotní péče, pracovník, který se staral o COVID-19 trpěliví, když ne nosit osobní ochranné vybavení), kde by to mohlo být rozumné prodloužit období aktivního sledování.

tato analýza má několik důležitých omezení. Naše údaje zahrnují časné kazuistiky, s přidruženou nejistotou v intervalech expozice a nástupu symptomů. Použili jsme konzervativní hranice možné expozice a nástupu symptomů, kde přesné časy nebyly známy, ale v těchto údajích může být další nepřesnost, kterou jsme neuvažovali. Máme výhradně za hlášeny, potvrzených případů COVID-19, které mohou overrepresent hospitalizovaných osob a další s těžkými příznaky, i když jsme na vědomí, že podíl mírné zjištěných případů zvýšil se dohled a monitorovací systémy byly posíleny. Inkubační doba pro tyto závažné případy se může lišit od doby méně závažných nebo subklinických infekcí a není typicky použitelným opatřením pro osoby s asymptomatickými infekcemi.

Náš model předpokládá konstantní riziko SARS-CoV-2 infekce v Wuhan od 1. prosince 2019 do 30. ledna 2020, založené na datu příznakem nástupu první známý případ a poslední známá možné expozice ve Wuhan v naší datové sadě. Jedná se o zjednodušení, riziko infekce, vzhledem k tomu, že ohnisko se přesunulo z pravděpodobně společné-zdroj nákazy spojené s rybí trh, aby z člověka na člověka přenosu. Fylogenetická analýza 38 genomů SARS-CoV-2 navíc naznačuje, že virus mohl cirkulovat před prosincem 2019 (19). K testování citlivosti našich odhadů se, že předpoklad, jsme provedli analýzu, kde případy s neznámou dolní meze na expozici byly stanoveny na 1. prosince 2018, celý rok dříve než v primární analýze. Změna tohoto předpokladu měla malý vliv na odhady mediánu (o 0,2 dne delší než pro celkový odhad) a 97,5. kvantilu (o 0,1 dne delší) inkubační doby. V datových sad, jako je ta naše, kde máme dostatek pozorování s dobře definovanou minimální a maximální inkubační doby pro mnoho případů, rozšíření univerzální spodní linii má malý vliv na celkové odhady.

tato práce poskytuje další důkazy pro střední inkubační dobu pro COVID-19 přibližně 5 dní, podobně jako SARS. Za předpokladu, že infekce se vyskytuje při zahájení sledování, naše odhady naznačují, že 101 z každých 10 000 případů projeví po 14 dnech aktivního sledování nebo karantény. Zda je tato míra přijatelná, závisí na očekávaném riziku infekce u sledované a zvažované populace úsudek o nákladech na chybějící případy (14). Kombinace těchto úsudků s odhady zde uvedenými může úředníkům veřejného zdraví pomoci stanovit racionální a důkazní kontrolní politiky COVID-19.