Genetika a Diagnostika Lysosomálních Skladování Onemocnění

Všechny LSDs s výjimkou dvou, Fabryho nemoc a MPS typu II (Hunter onemocnění), se dědí jako autozomálně recesivní rysy. Fabryho a Hunterovy choroby se dědí jako recesivní rysy spojené s X. Většina mutací způsobujících jednotlivé LSD má za následek změny jednotlivých aminokyselin v polypeptidovém řetězci enzymu, což má za následek nepřítomnost nebo defektní funkci. Geny kódující většinu lysozomálních proteinů byly klonovány a v genomu není zřejmé shlukování těchto genů. V některých případech, nefunkční pseudogenes také byly popsány, které mohou nebo nemusí být přepisována nebo překládána do nefunkční protein. Ačkoli není tam žádný clustering lysosomálního geny, většinou vykazují koordinované transkripční chování a jsou regulovány TFEB.4,17 V LSDs TFEB je často přemístěný z cytoplazmy do jádra, aby „zapnout“ vyjádření dalších lysosomálních proteinů a zvýšení lysosomální biogeneze. Jedná se o mechanismus, kterým se buňky snaží kompenzovat lysozomální dysfunkci. Nicméně, protože nově vytvořené lysozomy v těchto onemocněních si zachovávají stejnou primární metabolickou vadu,může to vést k zesílení patologie onemocnění.

mutované proteiny u pacientů s LSD mohou být stabilní a dodávány do lysozomů (i když se sníženou katalytickou funkcí), nebo mohou být nestabilní s pouze částečným nebo nepřítomným dodáním do lysozomů. Účinky jednotlivých mutací mohou být také specifické pro buňky a tkáně v závislosti na normálním expresním vzoru enzymů. Obecně platí, že heterozygotní „nosiče“ jedné mutace v lysosomální gen nerozvíjejí klinické příznaky onemocnění, kromě X-vázané poruchy. Například u Fabryho choroby mohou x-inaktivační vzorce vést ke shlukům buněk bez enzymové aktivity a samice nesoucí jednu α-galaktosidázu mutace může vyvinout patologii související s onemocněním.18 kromě toho je známo, že jeden lysozomální Gen, SMPD1 kódující kyselou sfingomyelinázu (ASM), je „otcovsky potištěn“ (tj. přednostně vyjádřeny z mateřské chromozomu), což naznačuje, že typ a a B NPD jedinců, kteří zdědí „závažné“ SMPD1 mutace na mateřské chromozomu mohou být postiženy než ti, kteří zdědí stejné mutace z otcovského chromozomu.19 To také naznačuje, že některé typu a a B NPD dopravce, osoby s mateřských mutací může vykazovat klinické nebo laboratorní projevy onemocnění, a tam je alespoň jedna zpráva dokumentující velmi nízké sérové hladiny lipoproteinů s vysokou hustotou v takové dopravce osob.20

Diagnostických testů u pacientů s podezřením na LSDs, obvykle spoléhají na měření specifické enzymatické aktivity v izolovaných leukocytech, kultivované fibroblasty, nebo transformovány lymfoblasty. U některých poruch je k dispozici také identifikace nosiče a prenatální diagnostika. Nicméně, protože detekce jednotlivých enzymových aktivit je často složitá (např. používá nonnatural substráty, detergenty, a další specifické podmínky analýzy), je doporučeno, že enzymatická potvrzení podezřelých případech provádějí ve specializovaných laboratořích se zkušenostmi v těchto metod. Kromě toho, protože ve většině LSDs leukocytů a kožní fibroblasty nejsou klinicky relevantní typy buněk, tyto metody jsou v nejlepším nepřímých opatření defektní lysosomální proteiny jsou funkce v patologických míst. Z tohoto důvodu není předpovídání klinického výsledku těchto měření in vitro obecně spolehlivé.21 například, buňky od pacientů s infantilní, neurologická forma ASM-nedostatečné NPD (typ A) a novější-nástup, nonneurologic forma (typ B) mají často podobné reziduální enzymatické aktivity, i když jejich klinický průběh je výrazně odlišná. To pravděpodobně odráží funkci jednotlivých mutantních polypeptidů ASM v mozku. Mnoho dalších příkladů existuje i pro jiné LSD, což představuje jedinečnou výzvu pro předpovídání fenotypových výsledků u nově diagnostikovaných pacientů.

jak již bylo uvedeno, u většiny jednotlivých LSD bylo identifikováno mnoho genetických abnormalit. U většiny nemocí bylo zjištěno více mutací a většina z nich je jedinečná (tj. Nicméně, pro některé LSDs tam jsou konkrétní populace, které mohou mít opakující se mutace způsobené zakladatel účinky a/nebo příbuznosti, což usnadňuje použití DNA-screeningové metody pro detekci LSD. To bylo nejúčinněji převedeno do klinického použití u židovské populace Ashkenazi, ve které relativně malý počet mutací představuje několik LSDs.22 to vedlo k vytvoření screeningového panelu „židovských genetických chorob“ založeného na DNA a populační identifikaci nosičů pro stejnou poruchu. Tito jedinci jsou odkázáni na genetické poradenství, aby pomohli s plánováním rodiny a výběrem výsledku těhotenství. Provádění takového screeningu vedlo k dramatickému snížení výskytu některých onemocnění v této populaci (např. infantilní Tay–Sachs nemoc), a pravděpodobně povede k prevenci dalších poruch, stejně. Rychlý vývoj nákladově efektivní, vysoce výkonné metody sekvenování také pravděpodobně otevře další populace a poruchy těmto screeningovým přístupům založeným na DNA.23 Nicméně, to je důležité si uvědomit, že funkční důsledky většina DNA abnormality na funkci proteinu nebyly potvrzeny, a tudíž DNA-based metod sám by neměl být používán předpovídat klinické výsledky u pacientů, pokud biochemické následky těchto poruch jsou plně stanovena. Obecně by potvrzení podezření na případ LSD mělo být provedeno enzymatickými i DNA studiemi a pouze ve vzácných případech jsou tyto laboratorní testy užitečné k předpovědi klinických výsledků.