při léčbě menopauzálních příznaků by měla být HRT zahájena pouze u příznaků, které nepříznivě ovlivňují kvalitu života. Ve všech případech je třeba pečlivě posoudit rizika a přínosy nejméně jednou ročně a HRT by měla pokračovat pouze tehdy, pokud přínos převáží riziko.

důkazy týkající se rizik spojených s HRT při léčbě předčasné menopauzy jsou omezené. Vzhledem k nízké úrovni absolutního rizika u mladších žen však může být poměr přínosů a rizik pro tyto ženy příznivější než u starších žen.

Lékařské vyšetření/follow-up

Před zahájením nebo re-zahájení HRT, kompletní osobní a rodinné anamnéze by měla být přijata. Fyzické (včetně pánevního a prsního) vyšetření by se mělo řídit tímto a kontraindikacemi a varováními pro použití. Během léčby se doporučují pravidelné kontroly frekvence a povahy přizpůsobené jednotlivé ženě. Ženy by měly být poučeny, jaké změny v prsou by měly být oznámeny na svého lékaře nebo zdravotní sestře (viz ‚rakovina Prsu‘ níže). Vyšetření, včetně mamografie, by měla být prováděna v souladu s aktuálně uznávanými screeningovými postupy upravenými podle klinických potřeb jednotlivce.

Podmínky, které potřebují dohled,

Pokud žádné z těchto podmínek jsou přítomny, se vyskytly již dříve a/nebo se zhoršily během těhotenství nebo předchozí hormonální léčby, pacient by měl být pod pečlivým dohledem. Je třeba vzít v úvahu, že tyto stavy se mohou znovu nebo se mohou zhoršit během léčby přípravkem Evorel, zejména:

Leiomyom (děložní fibroidy) nebo endometrióza

V anamnéze nebo rizikové faktory pro tromboembolické poruchy (viz níže),

– Rizikové faktory pro estrogen dependentní tumory, např 1. stupeň dědičnosti pro rakovinu prsu,

– vysoký krevní tlak

– Jaterní poruchy (např. jaterní adenom)

– Diabetes mellitus s nebo bez vaskulárních zapojení

– Cholelitiáza

– Migréna nebo (těžké) bolesti hlavy

– Systémový lupus erythematodes.

– V anamnéze uváděná hyperplazie endometria (viz níže),

– Epilepsie

– Astma,

– Otoskleróza

– Dědičný angioedém

– Mastopatie

Podmínek, které vyžadují monitorování, zatímco na estrogenové terapie:

• Estrogeny mohou způsobit retenci tekutin. Je třeba pečlivě sledovat srdeční nebo renální dysfunkci

* poruchy nebo mírné poškození jaterních funkcí

* cholestatická žloutenka v anamnéze

* preexistující hypertriglyceridemie• Vzácné případy výrazného zvýšení triglyceridů v plazmě, které vedly k pankreatitidě nebyly hlášeny s estrogenní terapie v tomto stavu

Důvody pro okamžité vysazení léčby:

Léčba by měla být přerušena v případě kontraindikace je objevena a v následujících situacích:

• Žloutenka nebo zhoršení funkce jater,

• Významné zvýšení krevního tlaku

• Nové nástupu migrenózního typu,

• Těhotenství.

hyperplazie Endometria

U žen s intaktní dělohou riziko endometriální hyperplazie a karcinomu je zvýšeno, pokud estrogeny podávány samostatně po delší dobu. Hlášené zvýšení riziko rakoviny endometria mezi estrogen-pouze uživatelé se pohybuje od 2 do 12 krát vyšší ve srovnání s non-uživatele, v závislosti na délce léčby a dávce estrogenu (viz Bod 4.8). Po ukončení léčby může riziko zůstat zvýšené po dobu nejméně 10 let.

Estrogen-pouze terapie

od 1 do 5 let, u žen s dělohou bylo odhadnuto zvýšení rizika karcinomu endometria 3-násobně (od základní celoživotní riziko o 3% pro ženy ve věku 50 let), s účinky trvající několik let po estrogenu je zastavil. Přidání progestogenu 12 14 dní, za cyklus nebo kontinuální kombinovaná estrogen/progestin terapie v non-u žen značně snižuje toto riziko.

i když gestagen léčbě po dobu nejméně 10 dní v každém cyklu snižuje riziko endometriální hyperplazie, která může být předstupněm rakoviny endometria, 12-14 dnů cyklu, je doporučeno, aby maximalizovat ochranu endometria. Takový postupný režim estrogen/estrogen-progestogen má za následek cyklické krvácení u většiny žen.

u přípravku Evorel 75 a 100 nebyla bezpečnost endometria přidaných progestogenů studována.

během prvních měsíců léčby se může objevit krvácení a špinění. Pokud se po určité době léčby objeví krvácení nebo špinění nebo pokračuje po přerušení léčby, je třeba vyšetřit důvod, který může zahrnovat endometriální biopsii k vyloučení malignity endometria.

neuvolněná stimulace estrogeny může vést k premaligní nebo maligní transformaci reziduálních ložisek endometriózy. Proto je třeba zvážit přidání progestogenu k substituční terapii estrogeny u žen, které podstoupily hysterektomii z důvodu endometriózy, pokud je známo, že mají reziduální endometriózu.

rakovina prsu

celkové důkazy ukazují zvýšené riziko rakoviny prsu u žen užívajících kombinovanou HRT pouze estrogen-progestogen nebo estrogen, která je závislá na délce užívání HRT.

v Kombinaci estrogen-progestin terapie:

randomizované, placebem kontrolované studii Žen Health Initiative study (WHI), a meta-analýzy prospektivních epidemiologických studií jsou konzistentní v hledání zvýšené riziko rakoviny prsu u žen užívajících kombinovanou estrogen-progestagen pro HRT, které se projeví po přibližně 3 (1-4) let (viz Bod 4.8).

Estrogen-pouze terapie:

WHI studie zjištěno žádné zvýšení rizika rakoviny prsu, u žen užívajících estrogen-pouze HRT. Observační studie většinou uváděly malé zvýšení rizika diagnózy karcinomu prsu, které je nižší než u uživatelů kombinací estrogen-progestogen (viz bod 4.8).

výsledky rozsáhlé metaanalýzy ukázaly, že po ukončení léčby se nadměrné riziko s časem sníží a doba potřebná k návratu k výchozí hodnotě závisí na délce předchozího užívání HRT. Pokud byla HRT užívána déle než 5 let, riziko může přetrvávat po dobu 10 let nebo déle.

HRT, zejména kombinovaná léčba estrogen-progestogenem, zvyšuje hustotu mamografických snímků, což může nepříznivě ovlivnit radiologickou detekci rakoviny prsu.

rakovina vaječníků

rakovina vaječníků je mnohem vzácnější než rakovina prsu. Epidemiologické důkazy z velké meta-analýzy naznačují mírně zvýšené riziko u žen užívajících estrogen-pouze nebo v kombinaci estrogen-progestagen HRT, které se projeví během 5 let užívání a zmenšuje v průběhu času po zastavení. Některé další studie, včetně studie WHI, naznačují, že použití kombinovaných HRT může být spojeno s podobným nebo mírně menším rizikem (viz bod 4.8).

žilní tromboembolie

HRT je spojena s vyšším relativním rizikem vzniku žilní tromboembolie (VTE), tj. Jedna randomizovaná kontrolovaná studie a epidemiologické studie zjistily dvou až trojnásobně vyšší riziko pro uživatele ve srovnání s non-uživatelé. Pro non-uživatele, to se odhaduje, že počet případů VTE, které se vyskytují po dobu 5 let, je asi 3 na 1000 žen ve věku 50-59 let a 8 na 1000 žen ve věku 60-69 let. Odhaduje se, že u zdravých žen, které užívají kombinované perorální HRT po dobu 5 let, bude počet dodatečných případů VTE během 5 letého období se bude pohybovat mezi 2 a 6 (nejlepší odhad = 4) na 1000 žen ve věku 50-59 let a mezi 5 a 15 (nejlepší odhad = 9) na 1000 žen ve věku 60-69 let. Výskyt takové události je pravděpodobnější v prvním roce HRT než později.

Obecně uznávané rizikové faktory pro VTE patří osobní nebo rodinná anamnéza, užívání estrogenů, vyšší věk, těžká obezita (BMI > 30 kg/m2), těhotenství/poporodní období, rakoviny a systémový lupus erythematodes (SLE). Neexistuje shoda ohledně možné role křečových žil ve VTE.

pacienti s anamnézou VTE nebo známými trombofilními stavy mají zvýšené riziko VTE. HRT může toto riziko zvýšit. Osobní nebo silná rodinná anamnéza tromboembolie nebo opakovaného spontánního potratu by měla být vyšetřena, aby se vyloučila trombofilní predispozice. Až důkladné hodnocení trombofilních faktorů byla provedena nebo zahájena antikoagulační léčba, užívání HRT u těchto pacientů by měla být vnímána jako kontraindikováno. Ženy, které již užívají antikoagulační léčbu, vyžadují pečlivé zvážení přínosu a rizika použití HRT.

riziko VTE může být dočasně zvýšeno při prodloužené imobilizaci, závažném traumatu nebo velkém chirurgickém zákroku. Stejně jako u všech pooperačních pacientů by měla být věnována pečlivá pozornost profylaktickým opatřením k prevenci VTE po operaci. Kde dlouhodobém odstavení vozidla je povinen dodržovat plánovanou operaci, zvláště břišních nebo ortopedických operací na dolních končetinách, mělo by být zváženo dočasné vysazení HRT 4 až 6 týdnů dříve, pokud je to možné. Léčba by neměla být znovu zahájena, dokud není žena zcela mobilizována.

Pokud se po zahájení léčby vyvine VTE, mělo by být léčivo přerušeno. Pacienti by měli být informováni, aby okamžitě kontaktovali své lékaře, pokud si jsou vědomi potenciálního tromboembolického příznaku(např.

Ischemická choroba srdeční (CAD)

Neexistuje žádný důkaz, z randomizované kontrolované studie ochrany proti infarktu myokardu u žen s nebo bez existující CAD, kteří dostávali kombinovanou estrogen-progestagen nebo estrogen – pouze HRT.

pouze estrogen: randomizované kontrolované údaje nezjistily zvýšené riziko CAD u hysterektomizovaných žen užívajících pouze estrogen.

kombinovaná léčba estrogen-progestogenem: relativní riziko CAD během užívání kombinované estrogen-progestogen HRT je mírně zvýšeno. Absolutní riziko CAD je silně závislé na věku. Počet dodatečných případů CAD důsledku estrogen-gestagen použití je velmi nízké u zdravých žen blízko k menopauze, ale bude růst s více pokročilý věk.

Zdvih

Jedné velké randomizované klinické studie (WHI) našli, a to jako sekundární důsledek, zvýšené riziko ischemické cévní mozkové příhody u zdravých žen během léčby kontinuální kombinované konjugované estrogeny a medroxyprogesteron-acetát (MPA). Pro ženy, které neužívají HST, odhaduje se, že počet případů mrtvice, které se vyskytnou během 5 let, je asi 3 na 1000 žen ve věku 50-59 let a 11 na 1 000 žen ve věku 60-69 let. Odhaduje se, že u žen, které užívají konjugované estrogeny a MPA po dobu 5 let, bude počet případů navíc mezi 0 a 3 (nejlepší odhad = 1) na 1000 uživatelů ve věku 50-59 let a mezi 1 a 9 (nejlepší odhad = 4) na 1000 uživatelů ve věku 60 – 69 let. Není známo, zda se zvýšené riziko vztahuje i na další produkty HRT.

kombinovaná léčba pouze estrogen-progestogenem a estrogenem je spojena s až 1,5 násobným zvýšením rizika ischemické cévní mozkové příhody. Relativní riziko se nemění s věkem nebo časem od menopauzy nebo trvání užívání. Protože je však základní riziko cévní mozkové příhody silně závislé na věku, celkové riziko cévní mozkové příhody u žen užívajících HRT se s věkem zvyšuje.

Další podmínky,

Estrogeny zvýšení štítné žlázy binding globulin (TBG), což vede ke zvýšené cirkulující celkem hormonu štítné žlázy, měřeno protein-bound jódem (PBI), T4 úrovně (podle sloupce nebo podle radio-imunoanalýzy) nebo hladiny T3 (radio-imunoanalýzy). Absorpce pryskyřice T3 je snížena, což odráží zvýšené TBG. Koncentrace volného T4 a volného T3 se nemění. Další vazebné proteiny mohou být zvýšeny v séru, tj. globulin vázající kortikoidy (CBG), globulin vázající pohlavní hormony (SHBG) vedoucí ke zvýšení cirkulujících kortikosteroidů a pohlavních steroidů. Koncentrace volných nebo biologicky aktivních hormonů se nemění. Mohou být zvýšeny další plazmatické proteiny (substrát angiotensinogen/renin, Alfa-i-antitrypsin, ceruloplasmin).

občas se může objevit Chloasma, zejména u žen s anamnézou chloasma gravidarum. Ženy se sklonem k chloasmatu by měly během užívání HRT minimalizovat vystavení slunci nebo ultrafialovému záření.

demence

použití HRT nezlepšuje kognitivní funkce. Existují určité důkazy o zvýšeném riziku pravděpodobné demence u žen, které začnou užívat kontinuální kombinovanou nebo estrogenovou HRT po dosažení věku 65 let.

Evorel se nesmí používat k antikoncepci. Ženy ve fertilním věku by měly být poučeny, aby používaly nehormonální antikoncepční metody, aby se zabránilo těhotenství.