Patofyziologie DIC

Abnormality hemostatického systému u pacientů s DIC výsledkem součtu vektorů pro hyperkoagulační a hyperfibrinolysis (Obrázek 1). Když je vektor pro hyperfibrinolýzu pozoruhodný a dominantní, krvácení je primárním příznakem; tento typ se nazývá typ krvácení nebo typ převahy hyperfibrinolýzy DIC. Tato forma DIC je často pozorována u pacientů s leukémií, jako je akutní promyelocytární leukémie (APL), porodnická onemocnění nebo aneuryzma aorty . Na druhou stranu, když vektor pro hyperkoagulační je pozoruhodné a dominantní, selhání orgánů, je hlavním příznakem; tento typ DIC je tzv. selhání orgánů typu, hyperkoagulační převaha typu nebo hypofibrinolysis typ DIC. Tato forma DIC je často pozorována u pacientů s infekcí, zejména sepsí. Zvýšení úrovně aktivátor inhibitor plazminogenu I (PAI-I) vyvolané výrazně zvýšené hladiny cytokinů a lipopolysacharid (LPS) v krvi byl hlášen příčinou hypofibrinolysis. Navíc, neutrofilní extracelulární pasti (Sítě) , které uvolňují DNA a histonů, neutrofilní elastáza, cathepsin G, aby se past a zabít patogeny, které jsou přítomny u pacientů se sepsí. Histony podporu apoptózy cévních endotelových buněk a agregaci krevních destiček , a neutrofilní elastázy a cathepsin G rozkládají tkáně factor pathway inhibitor (TFPI) s cílem podpořit tvorbu trombu . Kromě toho je skupina box 1 s vysokou mobilitou (HMGB-1) emitována z poškozených a mrtvých buněk, aby se zvýšila zánětlivá reakce.

Krvácení, varhany failubre, masivní krvácení, a non-symptomatické druhy DIC.

Když oba vektory pro hyperkoagulační a hyperfibrinolysis jsou pozoruhodné a silné, významné krvácení se vyskytuje, pak následuje smrt, pokud se dostatečné množství krve není transfuze; tento typ DIC je tzv. masivní krvácení nebo konsumpční typ DIC. Tato forma DIC je pozorována u pacientů, kteří vykazují velké krvácení po velkém chirurgickém zákroku nebo u pacientů s porodnickými onemocněními.

Pokud jsou oba vektory slabé, neexistují téměř žádné klinické příznaky, i když jsou pozorovány abnormality v klinických laboratorních testech; tento typ DIC se nazývá nesymptomatický Typ DIC nebo pre-DIC . V retrospektivní studii bylo hlášeno, že léčba pre-DIC je účinná. Diagnostika a léčba čtyř typů DIC se liší . Diagnostika a léčba DIC je navíc komplikována skutečností, že typy DIC se mohou posunout nebo změnit. Pacienti s DIC způsobené sepsí (selhání orgánů typu), hematologické malignity, nebo porodnictví (krvácení typ), může být úspěšně léčena pro DIC, vzhledem k tomu, DIC souvisejících s solidní nádory nemusí reagovat na standardní léčbu . Vzhledem k tomu, že DIC spojená se solidními rakovinami se liší od výše uvedených čtyř typů DIC, měla by být analyzována Samostatně.

Diagnóza DIC

Bodovací systém,

Různé základní klinické podmínky mohou mít vliv na laboratorní parametry, které jsou obvykle získány k diagnostice DIC, jako je globální koagulační testy, počet krevních destiček, protrombinový čas (PT), a fibrinogen fibrinogen a fibrin degradační produkty (FDPs). Aby se usnadnil diagnostický proces detekce DIC, doporučuje se použití bodovacího systému každou ze čtyř různých pokynů . Tři různé diagnostická kritéria zahrnující podobné globální koagulační testy byly stanoveny na TOHLE/SSC , Japonské Ministerstvo Zdraví, Práce a Sociální péče (JMHLW) , a Japonské Asociace pro Akutní Medicínu (JAAM) . Skóre JMHLW je dobře korelováno se závažností DIC a může být použito k předpovědi výsledku onemocnění . Skóre ISTH overt DIC je užitečné a specifické pro diagnostiku DIC kvůli infekční a neinfekční etiologii . Skóre JAAM je citlivé na detekci septického DIC a koreluje s skóre ISTH a JMHLW a výsledkem onemocnění . Prospektivní studie v Japonsku hlášeny žádné významné rozdíly v šancích poměr pro predikci DIC výsledků mezi tyto tři diagnostická kritéria , což naznačuje, že identifikace molekulární hemostatických markerů a změny globální koagulační testy je třeba kromě uplatnění bodovací systémy. Použití kombinace testů opakovaných v průběhu času u pacientů s podezřením na DIC může být ve většině případů použito k diagnostice poruchy s přiměřenou jistotou . Šablona pro non-overt-DIC bodovací systém, včetně globálních koagulačních testů, změny v globálních koagulačních testech a hemostatických molekulárních markerů, byl navržen .

typ krvácení DIC lze snadno diagnostikovat pomocí kritérií ISTH overt-DIC a JMHLW, zatímco typ selhání orgánů DIC je diagnostikován podle diagnostických kritérií JAAM . Masivní krvácení (spotřebou) typ DIC může být diagnostikována pomocí některého ze tří diagnostických kritérií ; nicméně, to je obtížné diagnostikovat non-symptomatická typ DIC pomocí těchto kritérií. Použití hemostatických molekulárních markerů je nutné k diagnostice nesymptomatického typu DIC.

laboratorní testy

Globální koagulační testy poskytují důležité důkazy týkající se stupně aktivace a spotřeby koagulačního faktoru. Ačkoli PT je delší u přibližně 50% pacientů s DIC v určitém okamžiku během jejich klinický průběh , abnormality jsou často pozorovány u pacientů s onemocněním jater nebo nedostatek vitaminu K. Snížení počtu krevních destiček nebo jasný klesající trend v následné měření je citlivé známky DIC , i když tento vzorec je také pozorován u pacientů s kostní dřeně poruchy. Snížená hladina fibrinogenu je cenným ukazatelem diagnózy DIC v důsledku leukémie nebo porodnických onemocnění; u většiny septických pacientů s DIC to však není pozorováno . Zvýšené markery související s fibrinem (FRMs), jako je FDP , D-dimer nebo rozpustný fibrin (SF), odrážejí tvorbu fibrinu. Testy SF nabízejí teoretické výhody při detekci DIC, které lépe odrážejí účinky trombinu na fibrinogen, i když poločas je krátký. Je důležité si uvědomit, že mnoho stavů, jako je trauma, nedávná operace, krvácení nebo žilní tromboembolie (VTE), je spojeno se zvýšeným FRMs. Snížení hladin přírodních antikoagulancií, jako je antitrombin (AT) a protein C, je časté u pacientů s DIC. Přestože měření aktivity AT je užitečné pro dosažení plné účinnosti heparinu, nelze tento parametr rychle a snadno měřit ve všech nemocnicích. Tyto aktivity korelují s funkcí jater a / nebo koncentrací albuminu. Snížené ADAMTS13 (a disintegrin a metaloproteinázy s thrombospondin 1. typu motivy 13) činnost a zvýšené rozpustné thrombomodulin (TM), PAI-I, a von Willebrandův faktor propeptid úrovně jsou často pozorovány u pacientů s DIC a byl prokázán prognostický význam . Ukázalo se, že dvoufázový průběh aktivovaného parciálního tromboplastinového času (APTT) je spojen s DIC a zdá se, že má pozitivní prediktivní hodnotu pro onemocnění . Ačkoli bylo hlášeno mnoho atraktivních markerů pro DIC, nelze k diagnostice samotného DIC použít žádný jediný marker (Tabulka 2). Proto výše uvedené čtyři pokyny doporučují, aby DIC nemohlo být diagnostikováno podle úrovně jediného markeru, ale spíše na základě kombinace laboratorních markerů. Mezi čtyři typy DIC, PT, fibrinogen a krevní destičky jsou důležité parametry pro diagnostiku masivní krvácení typ DIC, zatímco fibrinogen, FDP, a plazmin-plasmin inhibitor komplexu (PPIC) jsou důležité pro detekci krvácení typ DIC. Mezitím, krevních destiček, PT, a jsou důležité pro diagnostiku selhání orgánů, typ DICand hemostatické molekulární markery, jako je SF a trombinu-V komplex, jsou důležité pro diagnostiku non-symptomatická typ DIC.

Léčba DIC

Léčba základního onemocnění,

základem DIC léčby je poskytování léčby základního onemocnění, například podávání antibiotik nebo chirurgická drenáž u pacientů s infekční onemocnění a protinádorové léky nebo chirurgický zákrok u pacientů s maligní onemocnění. Všechny čtyři pokyny se v tomto bodě shodují, ačkoli neexistují žádné vysoce kvalitní důkazy o účinnosti léčby základní poruchy u pacientů s DIC. DIC spontánně ustupuje v mnoha případech, kdy je základní porucha správně zvládnuta a zlepšena. Některé případy však vyžadují další podpůrnou léčbu specificky zaměřenou na abnormality v koagulačním systému. Randomizované kontrolované studii (RCT) použití all-trans retinové kyseliny (ATRA) ve srovnání s konvenční chemoterapií u pacientů s APL ukázal, že úmrtnost byla výrazně nižší v ATRA skupiny . ATRA má rozdílné účinky na progresi APL, stejně jako antikoagulační a antifibrinolytické účinky . Podobně několik RCT léčby sepse a DIC prokázalo paralelní zlepšení koagulačního derangementu a DIC, i když údaje nebyly vždy shodné. Léčení základní onemocnění je nejprve nutné u pacientů s krvácení, selhání orgánů, a non-symptomatické druhy DIC, zatímco krevní transfuze jsou nezbytné u pacientů s masivním krvácením typ DIC (Tabulka 3).

Krevní transfuze

Výrazně nízké hladiny krevních destiček a koagulačních faktorů, zejména fibrinogenu, může zvýšit riziko krvácení. Výše uvedené čtyři směrnice doporučené podávání koncentrát krevních destiček (PC) a čerstvá zmražená plazma (FFP) v DIC pacientů s aktivním krvácením nebo ty s vysokým rizikem krvácení vyžadující invazivní postupy, aniž by vysoce kvalitní důkazy. Prahová hodnota pro transfuzi krevních destiček závisí na klinickém stavu pacienta s DIC. Obecně platí, že PC je podáván v DIC pacientů s aktivním krvácením a počet trombocytů ≦50 × 109/l. Mnohem nižší práh 10 až 20 × 109/l je přijat v non-krvácení u pacientů, kteří vyvinout DIC poté, co podstoupil chemoterapii. PC může být podáván ve vyšších hladinách u pacientů s vysokým rizikem krvácení na základě jiných klinických nebo laboratorních rysů . Transfúze PC nebo FFP se obvykle provádí u pacientů s masivním krvácením nebo krvácivými typy DIC. Je nutné používat velké objemy plazmy za účelem správné koagulační poruchy související s prodlouženým APTT nebo PT (větší než 1,5 násobek normální hodnoty) nebo snížená hladina fibrinogenu (méně než 1,5 g/dl). Klinicky se doporučuje a obvykle se podává počáteční dávka 15 ml/kg FFP. Jako důsledky přetížení hlasitosti musí být v této souvislosti zvážena, menší objemy koncentrát protrombinového komplexu může být užitečné v tomto nastavení. Jako konkrétní nedostatky v fibrinogenu spojené s masivním krvácením typ DIC mohou být opraveny s podáváním čištěné koncentráty fibrinogenu nebo kryoprecipitátu, tři pokynů doporučuje tyto léčby (Tabulka 3). Odpověď na léčbu krevních složek by měla být sledována jak klinicky, tak s opakovaným hodnocením počtu krevních destiček a koagulačních parametrů po podání těchto složek. Účinnost a bezpečnost rekombinantního faktoru VIIa u pacientů s DIC s život ohrožujícím krvácením nejsou známy a tato léčba by měla být používána s opatrností nebo jako součást klinické studie.

Heparin

i když podávání antikoagulační léčby je racionální přístup založený na představě, že DIC se vyznačuje tím, rozsáhlé aktivace koagulace, existuje několik rozdílů v doporučeních pro použití heparinu v DIC pacientů mezi čtyřmi směry (Tabulka 1) . Terapeutické dávky heparinu by měly být zváženy v případech DIC, u kterých převažuje trombóza. Malé RCT ukázal, že nízkomolekulární heparin (LMWH) je lepší než nefrakcionovaný heparin (UFH) pro léčbu DIC , což naznačuje, že použití LMWH je výhodné, že UFH v těchto případech. Úroveň inhibice dosažená pomocí LMWH je vyšší u aktivovaného koagulačního faktoru Xa (Xa) než u trombinu. Pacienti s DIC jsou vystaveni vysokému riziku příhod VTE a podávání profylaxe VTE pomocí UFH, LMWH a/nebo mechanických metod se stalo standardem péče u pacientů s DIC . I když experimentální studie prokázaly, že heparin může alespoň částečně inhibovat aktivaci koagulace v nastavení DIC , nejsou tam žádné Rct prokazují, že použití heparinu u pacientů s DIC výsledky ve zlepšení v klinicky relevantních výsledků. Nedávné rozsáhlé studii pacientů s těžkou sepsí ukázal, non-významný přínos nízkých dávek heparinu na 28-denní mortality a zdůraznila význam není ukončení léčby heparinem u pacientů s DIC a abnormální koagulační parametry . Mezitím je 28denní mortalita nižší ve skupinách s placebem léčených heparinem než ve skupinách s placebem bez heparinu podle podtřídových analýz RCT těžké sepse . Ačkoli není snadné rychle měřit úroveň AT ve všech nemocnicích, aby se rozhodlo, zda podat naléhavou léčbu heparinem, měření tohoto parametru je užitečné pro dosažení plné účinnosti heparinu. Podání heparinu se nedoporučuje u pacientů s krvácením nebo masivní krvácení typ DIC vzhledem ke zvýšenému riziku krvácení, i když se doporučuje u pacientů s non-symptomatická typ DIC s cílem zabránit vzniku hluboké žilní trombózy (DVT) (Tabulka 3).

anti-Xa činidla

Jak Fondaparinux®, tak Danaparoid sodný® se aktivují specificky k inhibici Xa. Léčba Fondaparinux® se doporučuje pro profylaxi DVT po ortopedické operaci; existuje však jen málo důkazů na podporu jeho použití u kriticky nemocných pacientů a pacientů s jiným typem DIC. Danaparoid sodný® se používá k léčbě DIC v Japonsku, ačkoli žádné RCT neprokázaly žádné snížení úmrtnosti nebo rychlost rozlišení DIC. Existují významné důkazy o použití těchto léků jako profylaxe pro DVT ; nicméně, existuje jen málo důkazů o použití těchto látek u pacientů s DIC, a oni se nedoporučuje u pacientů s krvácení nebo masivní krvácení typ DIC (Tabulka 3). Tyto léky se také nedoporučují u pacientů se selháním ledvin.

Syntetické inhibitory proteázy

Syntetické inhibitory proteázy, jako je Gabexate mesilát® a nafamostat®, vykazují více funkcí, včetně antagonistické účinky na kinin/kallikrein systém, fibrinolýzy, komplementu a koagulační systém. Gabexate mesilate® a nafamostat® byly v Japonsku často používány a hodnoceny; neexistují však žádné RCT, které by vykazovaly snížení úmrtnosti nebo zlepšení rychlosti rozlišení DIC. Protože tyto léky mají mírné antikoagulační a antifibrinolytikum účinky, které jsou často používány u pacientů s krvácením, masivní krvácení, a non-symptomatické druhy DIC (Tabulka 3).

přírodní inhibitor proteázy

použití látek schopných obnovit dysfunkční antikoagulační dráhy u pacientů s DIC bylo rozsáhle studováno. I když existuje mnoho RCTs klinicky nemocných pacientů, téměř všechny Rct byly provedeny u pacientů se sepsí, s několika RCTs pacientů s DIC, což naznačuje, že BCSH a SISET určena jejich doporučení pro DIC léčby na základě studie sepse, ne DIC.

AT a heparin/heparinoidní komplex primárně inhibuje Xa a trombin, zatímco systém APC / TM inhibuje trombin, FVa a FVIIIa (Obrázek 2). Každá ze čtyř pokynů poskytuje různá doporučení týkající se použití koncentrátů antikoagulačních faktorů (Tabulka 1). Rozsáhlá multicentrická RCT přímo hodnotící účinky koncentrátu AT na mortalitu u pacientů se závažnou sepsí neprokázala žádné významné snížení u pacientů léčených koncentrátem AT . Je zajímavé, že podskupina pacientů s DIC a kteří nedostávali heparin, vykazovala pozoruhodný přínos pro přežití ; toto zjištění však vyžaduje prospektivní validaci. V jednom prospektivním multicentrickém průzkumu byla účinnost AT vyšší ve skupině 3 000 jednotek / den než ve skupině 1 500 jednotek/den .

Nařízení koagulačního systému.

klinická účinnost rekombinantního lidského aktivovaného proteinu C (rhAPC) u pacientů s těžkou sepsí byla prokázána ve velké RCT , i když prospektivní studie septických pacientů s relativně nízkou závažnost onemocnění neprokázaly žádné výhody rhAPC terapie . Stažení rhAPC z léčebných režimů sepsí bylo navrženo poté, co RCT septického šoku neprokázalo žádné výhody . Mezitím léčba APC odvozeným z plazmy zlepšila výsledky v malém RCT v Japonsku; lék však není schválen pro léčbu DIC. Neexistují žádné užitečné RCT při podávání koncentrátu proteinu C k léčbě sepse nebo DIC.

jeden RCT srovnávající léčbu rhTM s léčbou UFH ukázal, že léčba rhTM významně zvýšila rychlost rozlišení DIC, i když mortalita nebyla významně snížena. V jiné studii DIC léčba rhTM relativně snížila mortalitu a významně snížila závažnost selhání orgánů ve srovnání s placebem . Další RCT těžké sepse ukázala, že podávání rhTM mělo tendenci zlepšovat úmrtnost .

podávání AT, rhTM nebo APC může být zváženo u pacientů s DIC. Je vyžadován další potenciální důkaz od RCT potvrzující přínos . Léčba AT a rhTM se doporučuje u pacientů s orgánovým selháním typu DIC (Tabulka 3).

Antifibrinolytikum léčby

antifibrinolytik jsou účinné v léčbě krvácení, i když použití těchto léků u pacientů s orgánovým selháním nebo non-symptomatická typ DIC je obecně nedoporučuje . Výjimku lze učinit u osob s krvácivým nebo závažným krvácivým typem DIC. Čtyři pokyny vykazují určité rozdíly v těchto doporučeních (Tabulka 1). Jedna studie APL prokázala příznivý účinek antifibrinolytických látek v této situaci ; byly však zdokumentovány případy komplikované těžkou trombózou v důsledku kombinovaného použití ATRA a kyseliny tranexamové . Nedávná RCT ukázala, že léčba kyselinou tranexamovou významně snižuje úmrtnost pacientů s traumatem. Podání antifibrinolytik v těchto případech se musí objevit v raném období řízení před hladiny PAI-1 a další endogenní antifibrinolytik být zvýšený.