1.31.3.1 Protinádorových látek

Protinádorových látek zaměřují na vývoj léků pro mnoho let. Po úspěchu cisplatiny, Pt(NH3)2Cl2, která je jedním ze tří nejvíce předepsaných protinádorových léčiv, bylo testováno mnoho dalších sloučenin kovů, mezi nimi mnoho organometalik. K dnešnímu dni však žádná z těchto sloučenin úspěšně neprošla klinickými zkouškami.

antiproliferativní účinek byl prokázán u metalocenů u Köpf a Köpf-Maier. Ukázalo se, že i jednoduché soli ferrocenu mají antiproliferativní účinek na určité typy rakovinných buněk. Mechanismus účinku dosud nebyl objasněn a bylo navrženo několik cílů včetně jaderné DNA, buněčné stěny a enzymu topoizomerázy. Osella et al. ukázalo se, že soli ferrocenu mohou vytvářet hydroxylové radikály ve fyziologických roztocích.73,74 zda tyto radikály poškozují DNA nebo jiné cíle, jako například buněčnou stěnu, není jasné. Kromě toho existují protichůdné zprávy o tom, zda je redoxní stav atomů železa rozhodující pro cytotoxicitu. Neuse a spolupracovníci zjistili významně zvýšenou cytotoxicitu, když byly ferroceny vázány na polymerní nosiče.75-77

pro ohnuté metalocénové dihalogenidy byly stanoveny vztahy mezi strukturou a aktivitou pro halogenidy a substituci CP kruhů.78-81 také byly podrobně studovány hydrolyzační reakce s ohledem na vodnou stabilitu. Modelové studie s aminokyselinami, nukleovými kyselinami, proteiny a krevní plazmou poskytly lepší vhled do mechanismu účinku.82 sloučenin titanu bylo nejaktivnější a dichlorid titanocenu vstoupil do klinických studií.83 ačkoliv byla klinická odpověď na zvířecích modelech velmi slibná, nebyla dostatečně povzbudivá, aby ospravedlnila pokračující studie, které byly nedávno opuštěny pro dichlorid titanocenu. Vzhledem k jeho rozkladu a nízké rozpustnosti ve vodě se vyskytly také problémy s formulací léčiva. Hlavně proto, že dichlorid titanocenu se zdá být povrchně podobný cisplatině se dvěma halogenidovými ligandy v poloze cis, předpokládal se související způsob účinku, tj.84-86 navzdory velkému úsilí nebyl v žádném okamžiku jasný důkaz pro takový způsob jednání. Místo toho byla navržena vazba Ti na transferrin po hydrolýze, 87 a dokonce byl pozorován stimulační účinek vodných druhů Ti na hormonálně závislé buňky karcinomu prsu.88 aby se některé z těchto problémů obešly, byly nedávno navrženy úpravy. Titanoceny s aminoskupinami byly syntetizovány pro zvýšení rozpustnosti ve vodě a ansa-titanoceny vykazují mnohem větší hydrolytickou stabilitu.89-91 obě skupiny sloučenin vykazují slibnou biologickou aktivitu.

výzkum se zaměřil také na deriváty molybdencenu. Bylo získáno několik rentgenových struktur s fragmentem Cp2Mo koordinovaným s nukleobázami.92-94 kromě toho byly v roztoku provedeny rozsáhlé spektroskopické studie, zejména pomocí 1H a 31P NMR.93,95-97 ačkoli Cp2MoCl2 byl původně méně aktivní než Cp2TiCl2, může být z dlouhodobého hlediska úspěšnější strukturou vedení.97 Harding a spolupracovníci zkoumali buněčné vychytávání a intracelulární lokalizace různých ohnuté metalocenový dihalides X-ray fluorescence.98,99 pouze nízké hladiny Ti A V byly detekovány uvnitř buněk a zdálo se, že pouze Mo se hromadí ve významných množstvích v buněčných jádrech (Obrázek 2). Tato zjištění dobře souhlasí s představou, že všechny metaloceny mají jiný biologický profil. Zajímavé je, že se ukázalo, že dichlorid molybdencenu hydrolyzuje fosfátové estery, a je tedy vzácným případem organokovové nukleázy.100,101

Obrázek 2. Distribuce sloučenin kovů uvnitř jedné buňky, jak bylo studováno rentgenovou fluorescencí: (a) Cp2TiCl2 je sotva našel uvnitř buňky, (b) Cp2MoCl2 je dobře přijata a částečně nahromaděné v jádře, a (c) K slouží jako referenční.

Ruthenium chemin jsou další zajímavé třídy organometallics s prokázanou protinádorovou aktivitu.102 nejaktivnější komplex + 1 (Schéma 11) měl aktivitu srovnatelnou s karboplatinou proti lidské buněčné linii rakoviny vaječníků.103,104 interakce této sloučeniny s různými biomolekuly byla studována a opět byla navržena DNA jako primární cíl.105,106 v současné době však není jasné, které události po počáteční vazbě léčiva vedou k buněčné smrti. Sadler a spolupracovníky vyřešil co-krystalová struktura s lysozymu ve snaze vrhnout více světla na možné interakce této třídy organometallics s proteiny.107 Jak je možné vidět v Režimu 12, organokovové sloučeniny zaujímá kapsy proteinu, ale oba chloridové ionty zůstávají koordinovány tak, aby Ru za podmínek krystalizace a jeden imidazolový kruh z histidin se váže na atom Ru.

Scheme 11.

Scheme 12.

More recently, another approach to organometallic anticancer agents was proposed. Organometallic fragments were mainly seen as large lipophilic groups that can replace phenyl rings in drugs. This approach has led to a ferrocene derivative („ferrocifen,” 2) of tamoxifen 3 (Scheme 13).108,109 Tamoxifen, takzvaný selektivní modulátor estrogenového receptoru (SERM), je lék první linie pro pacienty s hormonálně závislým karcinomem prsu. Působí kompetitivní vazbou na estrogenový receptor (ERa), čímž potlačuje transkripci DNA zprostředkovanou estradiolem v nádorové tkáni.110 ačkoli tamoxifen je vysoce aktivní lék, nefunguje na hormonálně nezávislé rakoviny, které tvoří asi jednu třetinu všech pacientů. Kromě toho může být exprese éry pod léčbou tamoxifenem regulována, čímž se lék stává neúčinným.

Schéma 13.

Ferrocifen je tamoxifen derivát, ve kterém jeden z fenylové kruhy byl nahrazen ferrocenyl skupiny (Schéma 13). Je stejně aktivní jako tamoxifen na hormonálně závislých nádorových buněčných liniích. Překvapivě je také účinný proti hormonálně nezávislým rakovinovým buněčným liniím.109 byly také testovány jiné organokovové fragmenty namísto ferrocenylové skupiny, ale bylo zjištěno, že jsou v pozdějším testu neaktivní.88,109,111 to naznačuje dva různé způsoby působení pro ferrocifen. Kromě tamoxifen-jako závazné do doby receptor, což bylo nezávisle prokázáno,109 druhá cesta musí existovat, což je kriticky závislá na kov. V elegantní studii byla jako druhý způsob účinku navržena redoxní aktivace.112 aktivní metabolit hydroxyferrocifen se snadno oxiduje získávání chinone methide meziprodukt, který je aktivován pro nucleophilic útokem nucleophiles. Tuto hypotézu podporují rozsáhlé studie vztahů mezi strukturou a aktivitou v korelaci s elektrochemickými vlastnostmi. To je obzvláště pozoruhodné, a velmi povzbuzující pro organokovové chemik, že redoxní aktivitu metalocenový je klíčové pro další biologické aktivity, která přesahuje čistě organické analogové. Tato myšlenka, která souvisí s pojmem „oxidační stres“ ve spojení s reaktivními druhy kyslíku (ROS), byla ve skutečnosti navrhnuta113 a v poslední době získává novou popularitu.72

Co2(CO)6(alkyn) komplexy představují další třídu molekul s antiproliferativními vlastnostmi v rakovinných buňkách. Deriváty známých inhibitorů enzymů cyklooxygenázy (COX) byly zvláště účinné.114-117 mnoho analgetik a protizánětlivých léků jsou inhibitory COX. Tato třída je běžně známá jako nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID). Souvislost mezi zánětem a rakovinou byla zdůrazněna118 a byly publikovány organické ireverzibilní inhibitory COX-2.119 nejaktivnějším derivátem kovu je dnes dikobaltový hexakarbonylový komplex (2-propyn-1-yl)acetylsalicylát (Co-ASS, 4; schéma 13). který je odvozen od léku kyselina acetylsalicylová (Aspirin®).120 tato sloučenina je silným inhibitorem COX. Jeho antiproliferativní účinek je větší než účinek cisplatiny a komplexy Co byly obecně aktivnější než deriváty bez kovů. Byly také hodnoceny další buněčné cíle a buněčná absorpce Co byla kvantifikována atomovou absorpční spektroskopií (AAS).117,120 Jako pro ferrocifen, další, kov-specifický způsob účinku se zdá být zapojen. V této souvislosti, ale zdánlivě nesouvisející, byly výpočetně zkoumány reaktivní meziprodukty odvozené od Co2(CO)6(alkyny).121

konečně, další třída kovových karbonylů s anti-neoplastickými vlastnostmi byla nedávno objevena Schmalzem a spolupracovníky.122 testovali karbonylové deriváty železa nukleosidů, například 5 (schéma 13). Pro tuto řadu sloučenin se objevuje jasný vztah struktura-aktivita.123 nejaktivnější deriváty mají hodnoty IC90 v rozmezí nízkých µM proti buněčným liniím BJAB. Kromě toho, vybrané deriváty této sloučeniny vykazovaly dobrou in vitro aktivitu proti leukemických buněk od pacientů se získanou rezistenci proti běžným protinádorových léčiv. Byl také zkoumán mechanismus buněčné smrti. Ačkoli buňky BJAB byly nakonec apoptotické, nezdálo se, že by apoptóza byla iniciována pravidelnými signalizačními kaskádami.122,123 probíhá další šetření, 124 a je jistě zajímavé poznamenat, že organokovové sloučeniny mohou vyvolat nový mechanismus účinku.