před Devíti lety jsem skočil na příležitost připojit se k mezinárodní tým, který byl identifikaci sekvence bází DNA, nebo „dopisy“ v genomu společné šimpanz (Pan troglodytes). Jako biostatista s dlouhodobým zájmem o lidský původ, toužil jsem Seřadit sekvenci lidské DNA vedle sekvence našeho nejbližšího žijícího příbuzného a zhodnotit. Objevila se pokořující pravda: naše plány DNA jsou téměř 99 procent identické s jejich. To znamená, ze tří miliard písmen, které tvoří lidský genom, pouze 15 milionů z nich—méně než 1 procento—se změnily v průběhu šesti milionů let nebo tak, protože lidské a šimpanzí linie rozešly.

evoluční teorie tvrdí, že drtivá většina těchto změn měla malý nebo žádný vliv na naši biologii. Ale někde mezi těmi zhruba 15 miliony základen ležely rozdíly, které z nás udělaly člověka. Byl jsem rozhodnut je najít. Od té doby, já a další jsme udělali vzrušující pokrok v identifikaci řady sekvencí DNA, které nás odlišují od šimpanzů.

Rané Překvapení

Navzdory což představuje jen malé procento lidského genomu, miliony základny jsou stále obrovské území na vyhledávání. Pro usnadnění lovu, jsem napsal počítačový program, který by skenování lidského genomu na kousky DNA, které se změnily nejvíce, protože lidé a šimpanzi se odštěpili od společného předka. Protože většina náhodných genetických mutací, ani užitek, ani škodu organismu, hromadí se stabilním tempem, které odráží množství času, který uplynul od doby, kdy dva žijící druhy měli společného forebearer (tato rychlost změny se často mluví jako o „tikají molekulární hodiny“). Zrychlení této rychlosti změn v některé části genomu je naproti tomu charakteristickým znakem pozitivního výběru, ve kterém mutace, které pomáhají organismu přežít a reprodukovat, budou s větší pravděpodobností předány budoucím generacím. Jinými slovy, ty části kódu, které prošly největší modifikací od rozdělení šimpanz-člověk, jsou sekvence, které s největší pravděpodobností formovaly lidstvo.

V listopadu 2004, po měsících ladění a optimalizaci můj program spustit na masivní počítačový cluster na University of California, Santa Cruz, nakonec jsem skončila s soubor, který obsahoval zařadil seznam těchto rychle se rozvíjející sekvencí. S mým mentorem Davidem Hausslerem nakloněným přes rameno jsem se podíval na top hit, úsek 118 základen, který se společně stal známým jako human accelerated region 1 (HAR1). Použití u.C. Santa Cruz genome browser, vizualizační nástroj, který anotuje lidský genom s informacemi z veřejných databází, jsem přiblížil na HAR1. Prohlížeč ukázal har1 sekvence člověka, šimpanz, myš—krysa a kuře-všechny druhy obratlovců, jejichž genomy byly do té doby dekódovány. To také odhalilo, že předchozí rozsáhlé screeningové experimenty byl zjištěn HAR1 činnost ve dvou vzorcích z lidské mozkové buňky, i když ne vědec jmenoval, nebo studoval pořadí. Křičeli jsme, “ úžasné!“Unisono, když jsme viděli, že HAR1 může být součástí genu nového pro vědu, který je aktivní v mozku.

měli jsme jackpot. Je známo, že lidský mozek se značně liší od mozku šimpanze, pokud jde o velikost, organizaci a složitost, mimo jiné rysy. Vývojové a evoluční mechanismy, které jsou základem charakteristik, které odlišují lidský mozek, jsou však špatně pochopeny. HAR1 měl potenciál osvětlit tento nejzáhadnější aspekt lidské biologie.

Jsme strávili příští rok zjistit, všechno, co jsme mohli o evoluční historii HAR1 porovnáním této oblasti genomu v různých druhů, včetně 12 dalších obratlovců, které byly sekvenovány v té době. Ukázalo se, že dokud nepřišli lidé, HAR1 se vyvíjel velmi pomalu. U kuřat a šimpanzů-jejichž linie se lišily před 300 miliony let-se liší pouze dvě ze 118 bází ve srovnání s 18 rozdíly mezi lidmi a šimpanzi, jejichž linie se lišily mnohem více nedávno. Skutečnost, že HAR1 byl v podstatě zmrazen v čase během stovek milionů let, naznačuje, že dělá něco velmi důležitého; že poté prošel náhlou revizí u lidí, naznačuje, že tato funkce byla v naší linii významně upravena.

rozhodující vodítko k funkci HAR1 v mozku se objevil v roce 2005, poté, co můj spolupracovník Pierre Vanderhaeghen ze Svobodné Univerzity v Bruselu získal lahvičku HAR1 kopie z naší laboratoře při návštěvě Santa Cruz. Používal DNA sekvencí, navrhnout fluorescenční molekulární značky, která by se rozsvítí, když HAR1 byl aktivován v živých buňkách—to je, zkopírována z DNA do RNA. Když jsou typické geny zapnuty v buňce, buňka nejprve vytvoří kopii RNA mobilního posla a poté použije RNA jako šablonu pro syntézu potřebného proteinu. Označení odhalilo, že HAR1 je aktivní v typu neuronu, který hraje klíčovou roli ve vzoru a uspořádání vyvíjející se mozkové kůry, vrásčité vnější mozkové vrstvy. Když se věci pokazí v těchto neuronů, výsledkem může být závažné, často smrtelné, vrozená porucha známá jako lissencephaly („hladký mozek“), ve kterém cortex postrádá jeho charakteristické záhyby a vykazuje výrazně snížena plocha. Poruchy v těchto stejných neuronech jsou také spojeny s nástupem schizofrenie v dospělosti.

HAR1 je tedy aktivní ve správný čas a místo, aby byl nápomocný při tvorbě zdravé kůry. (Jiné důkazy naznačují, že může navíc hrát roli při produkci spermií. Ale jak přesně tento kus genetického kódu ovlivňuje vývoj kůry, je záhadou, kterou se s kolegy stále snažíme vyřešit. Těšíme se na to: nedávný výbuch náhrad HAR1 mohl výrazně změnit náš mozek.

kromě pozoruhodné evoluční historie je HAR1 zvláštní, protože nekóduje protein. Po celá desetiletí se výzkum molekulární biologie zaměřil téměř výhradně na geny, které specifikují proteiny, základní stavební kameny buněk. Ale díky Projektu Lidského Genomu, který sekvenován náš vlastní genom vědci nyní vědí, že protein-kódující geny tvoří jen 1,5% naší DNA. Další 98.5%—někdy označovány jako junk DNA obsahuje regulační sekvence, které říkají ostatní geny při zapnutí a vypnutí a geny kódující RNA, která není přeložena do proteinu, stejně jako mnoho DNA s účely vědci teprve začínají rozumět.

na Základě vzorců v HAR1 sekvence, jsme předpokládali, že HAR1 kóduje RNA—tušení, že Sofie Salama, Haller Igel a Manuel Ares, všechny na u. C. Santa Cruz, následně potvrzeno v roce 2006 laboratorními experimenty. Ve skutečnosti se ukazuje, že lidský HAR1 sídlí ve dvou překrývajících se genech. Sdílená sekvence HAR1 vede ke vzniku zcela nového typu struktury RNA, přidání do šesti známých tříd genů RNA. Těchto šest hlavních skupin zahrnuje více než 1000 různých rodin genů RNA, z nichž každá se vyznačuje strukturou a funkcí kódované RNA v buňce. HAR1 je také prvním zdokumentovaným příkladem sekvence kódující RNA, která podle všeho prošla pozitivním výběrem.

mohlo by se zdát překvapivé, že nikdo nevěnoval pozornost těmto úžasným 118 základnám lidského genomu dříve. Ale při absenci technologie pro snadné porovnání celých genomů, vědci neměli žádný způsob, jak vědět, že HAR1 je víc než jen další kus nevyžádané DNA.

jazykové stopy

porovnání celého genomu u jiných druhů také poskytlo další zásadní pohled na to, proč se lidé a šimpanzi mohou tak lišit, přestože jsou si ve svých genomech velmi podobní. V posledním desetiletí byly sekvenovány genomy tisíců druhů (většinou mikrobů). Ukazuje se, že tam, kde dochází k substituci DNA v genomu—spíše než kolik změn celkově vznikne—může hodně záležet. Jinými slovy, nemusíte příliš měnit genom, abyste vytvořili nový druh. Způsob, jak vyvinout člověka ze šimpanze-lidského předka, není urychlit tikání molekulárních hodin jako celku. Spíše tajemství je mít rychlé změny se vyskytují v místech, kde tyto změny dělají důležitý rozdíl ve fungování organismu.

HAR1 je určitě takové místo. Tak, také, je FOXP2 gen, který obsahuje další z rychle se měnících sekvencí, které jsem identifikoval, a je známo, že se podílí na řeči. Jeho role v řeči byl objeven výzkumníky na University of Oxford, který ohlásil v roce 2001, že lidé s mutací v genu jsou schopny provést některé jemné high-speed obličejové pohyby potřebné pro normální lidské řeči, i když mají kognitivní schopnost zpracovávat jazykem. Typická lidská sekvence zobrazuje několik rozdílů od šimpanzů: dvě substituce bází, které změnily jeho proteinový produkt, a mnoho dalších substitucí, které mohly vést k posunům ovlivňujícím, jak, kdy a kde se protein používá v lidském těle.

nalezení má vrhnout nějaké světlo na to, kdy řeči-umožňující verze FOXP2 se objevil v hominidů: v roce 2007 vědci z Max Planckova Institutu pro Evoluční Antropologii v Lipsku sekvenován FOXP2 extrahované z Jejich fosilní a zjistil, že tyto zaniklé lidé měli moderní lidskou verzi genu, snad jim umožní vyslovovat jako my. Aktuální odhady, kdy Neandertálci a moderní lidské linie rozdělit naznačují, že novou formu FOXP2, musí se objevily nejméně půl milionu let. Většina toho, co odlišuje lidský jazyk od hlasové komunikace u jiných druhů, však nepochází z fyzických prostředků, ale z kognitivních schopností, což často koreluje s velikostí mozku. Primáti mají obecně větší mozek, než by se očekávalo z jejich velikosti těla. Objem lidského mozku se však od šimpanze-lidského předka-více než ztrojnásobil-růstový spurt, který vědci genetiky teprve začali odhalovat.

jedním z nejlépe studovaných příkladů genu spojeného s velikostí mozku u lidí a jiných zvířat je ASPM. Genetická studie lidí s podmínkou, známý jako mikrocefalie, v nichž mozek je snížena až o 70 procent, odhalil roli ASPM a další gene—CDK5RAP2—při kontrole velikosti mozku. Více nedávno, výzkumníci na University of Chicago, University of Michigan a University of Cambridge prokázaly, že ASPM zažil několik výbuchy změnit v průběhu evoluce primátů, vzor, svědčící o pozitivní výběr. Alespoň jeden z těchto výbuchů nastal v lidské linii, protože se lišil od šimpanzů, a tak byl potenciálně nápomocný ve vývoji našich velkých mozků.

jiné části genomu mohly ovlivnit metamorfózu lidského mozku méně přímo. Počítačové skenování, které identifikovalo HAR1, také našlo 201 dalších lidských akcelerovaných oblastí, z nichž většina nekóduje proteiny ani RNA. (Související studie provedená na Wellcome Trust Sanger Institute v Cambridge v Anglii odhalila mnoho stejných HARs.) Místo toho se jeví jako regulační sekvence, které říkají blízkým genům, kdy se mají zapnout a vypnout. Je úžasné, že více než polovina genů umístěných v blízkosti HARs se podílí na vývoji a funkci mozku. A jak je tomu u FOXP2, produkty mnoha z těchto genů pokračují v regulaci dalších genů. A tak, i když HARs tvoří nepatrnou část genomu, změn v těchto regionech by mohl zásadně změnil lidského mozku tím, že ovlivňuje činnost celé sítě genů.

Mimo Mozek

i když mnoho genetický výzkum se zaměřil na objasnění evoluce našeho sofistikované mozku, vyšetřovatelé také sestavujeme společně, jak ostatní jedinečné aspekty lidské tělo přišel být. HAR2, genová regulační oblast a druhé nejvíce zrychlené místo na mém seznamu, je příkladem. V roce 2008 výzkumníci z Lawrence Berkeley National Laboratory ukázala, že konkrétní základní rozdíly v lidské verzi HAR2 (také známý jako HACNS1), oproti verzi v subhumánních primátů, umožňují tyto sekvence DNA se řídit genové aktivity v zápěstí a palce během vývoje plodu, vzhledem k tomu, že rodové verze v jiných primátů nemůže. Toto zjištění je obzvláště provokativní, protože by mohlo podpořit morfologické změny v lidské ruce, které umožnily obratnost potřebnou k výrobě a používání složitých nástrojů.

kromě změn ve formě, naši předkové také podstoupili behaviorální a fyziologické posuny, které jim pomohly přizpůsobit se změněným okolnostem a migrovat do nového prostředí. Například dobytí ohně před více než milionem let a zemědělská revoluce asi před 10 000 lety zpřístupnily potraviny s vysokým obsahem škrobu. Kulturní posuny však samy o sobě nestačily k využití těchto kalorií bohatých comestibles. Naši předchůdci se jim museli geneticky přizpůsobit.

změny v genu AMY1, který kóduje slinnou amylázu, enzym podílející se na trávení škrobu, představují jednu známou adaptaci tohoto druhu. Savčí genom obsahuje více kopií tohoto genu, se počet kopií pohybuje mezi druhy a dokonce i mezi jednotlivými lidmi. Celkově však ve srovnání s jinými primáty mají lidé obzvláště velký počet kopií AMY1. V roce 2007 genetici na Arizonské státní univerzitě ukázali, že jedinci nesoucí více kopií AMY1 mají ve slinách více amylázy, což jim umožňuje trávit více škrobu. Zdá se tedy, že vývoj AMY1 zahrnuje jak počet kopií genu, tak specifické změny v jeho sekvenci DNA.

Další slavný příklad dietní adaptace zahrnuje gen pro laktázy (LCT), enzymu, který umožňuje savců stravitelné sacharidy laktóza, také známou jako mléčný cukr. U většiny druhů mohou laktózu zpracovávat pouze kojenci. Ale asi před 9 000 lety-velmi nedávno, z evolučního hlediska-změny v lidském genomu vytvořily verze LCT, které dospělým umožnily trávit laktózu. Modifikovaný LCT se vyvinul nezávisle v evropských a afrických populacích, umožňující nosičům trávit mléko z domestikovaných zvířat. Dnes dospělé potomci těchto dávných pastevců jsou mnohem více pravděpodobné, že tolerovat laktózu ve své stravě, než jsou dospělí od jiných částech světa, včetně Asie a latinské Ameriky, z nichž mnozí jsou laktóza-netolerantní jako důsledek předků primátů verzi genu.

LCT není jediný gen, o kterém je známo, že se právě vyvíjí u lidí. Šimpanzí genom projekt identifikoval 15 ostatní v procesu přesouvá od verze, že byl naprosto normální v naši opičí předkové a který funguje v ostatních savců, ale ve staré formě, je spojena s nemocemi, jako je Alzheimerova choroba a rakovina u moderních lidí. Některé z těchto poruch postihují člověka samotného nebo se vyskytují u lidí vyšší rychlostí než u jiných primátů. Vědci zkoumají funkce genů zapojených do pokusu zjistit, proč se rodové verze těchto genů v nás staly maladaptivními. Tyto studie by mohly pomoci lékaři identifikovat ty pacienty, kteří mají vyšší šanci na získání jednoho z těchto život ohrožujících onemocnění, v naději, že jim pomáhá odvrátit nemoci. Studie mohou také pomoci vědcům vyvinout nové způsoby léčby.

s dobrým přichází Špatné

když vědci zkoumají lidský genom pro důkaz pozitivního výběru, nejlepší kandidáti se často podílejí na imunitě. Není divu, že evoluce s těmito geny tolik pohrává: při absenci antibiotik a vakcín by nejpravděpodobnější překážkou pro jednotlivce procházející jejich geny byla pravděpodobně život ohrožující infekce, která zasáhne před koncem jejich plodných let. Dalším zrychlením vývoje imunitního systému je neustálé přizpůsobování patogenů naší obraně, což vede k evolučnímu závodu ve zbrojení mezi mikroby a hostiteli.

záznamy o těchto bojích jsou ponechány v naší DNA. To platí zejména pro retroviry, jako je HIV, které přežívají a šíří se vložením svého genetického materiálu do našich genomů. Lidská DNA je poseta kopiemi těchto krátkých retrovirových genomů, mnoho z virů, které způsobily nemoci před miliony let a které již nemusí cirkulovat. V průběhu času retrovirové sekvence hromadí náhodné mutace stejně jako každá jiná sekvence, takže různé kopie jsou podobné, ale ne identické. Zkoumáním množství divergence mezi těmito kopiemi, vědci mohou použít techniky molekulárních hodin k datování původní retrovirové infekce. Jizvy těchto starodávných infekcí jsou také viditelné v genech imunitního systému hostitele, které se neustále přizpůsobují boji proti stále se vyvíjejícím retrovirům.

PtERV1 je jedním z takových reliktních virů. U moderních lidí protein zvaný TRIM5a zabraňuje replikaci PtERV1 a souvisejících retrovirů. Genetické důkazy naznačují, že epidemie PtERV1 sužovala starověké šimpanze, gorily a lidi žijící v Africe asi před čtyřmi miliony let. Studovat, jak různé primátů reagoval na PtERV1, v roce 2007 vědci z Fred Hutchinson Cancer Research Center v Seattlu používá mnoho náhodně mutované kopie PtERV1 v šimpanzí genom rekonstruovat původní PtERV1 sekvence a re-vytvoření tohoto starobylého retrovirus. Poté provedli experimenty, aby zjistili, jak dobře by lidské a velké opičí verze genu TRIM5a mohly omezit aktivitu vzkříšeného viru PtERV1. Jejich výsledky naznačují, že s největší pravděpodobností jediná změna v lidském TRIM5a umožnila našim předkům bojovat proti infekci PtERV1 účinněji než naši bratranci primátů.

porážka jednoho typu retroviru však nutně nezaručuje trvalý úspěch proti ostatním. I když nám změny v lidském TRIM5a mohly pomoci přežít PtERV1, tyto stejné posuny nám ztěžují boj proti HIV. Toto zjištění pomáhá vědcům pochopit, proč infekce HIV vede k AIDS u lidí, ale méně často to dělá u nelidských primátů. Je zřejmé, že evoluce může udělat jeden krok vpřed a dva kroky zpět. Někdy se vědecký výzkum cítí stejně. Identifikovali jsme mnoho vzrušujících kandidátů na vysvětlení genetického základu charakteristických lidských rysů. Ve většině případů však známe pouze základy funkce těchto genomových sekvencí. Mezery v našich znalostech jsou obzvláště velké pro oblasti, jako jsou HAR1 a HAR2, které nekódují proteiny.

tyto rychle se vyvíjející sekvence ukazují na cestu vpřed. Příběh o tom, co z nás udělalo lidi asi nebude zaměřit se na změny v naší bílkovin stavební bloky, ale spíše na tom, jak evoluce sestavený tyto bloky v nové způsoby, jak změnou, kdy a kde v těle různé geny zapnout a vypnout. Experimentální a výpočetní studie nyní probíhá v tisících laboratořích po celém světě slibují objasnění, co se děje v 98.5% našeho genomu, které není kód pro bílkoviny. Každý den vypadá stále méně jako haraburdí.