Lékařsky přezkoumány Dr. C. H. Weaver, M. D. Medical Editor 8/2018

šíření rakoviny ze svého místa původu na jiné místo v těle se nazývá metastázy. Rakovinné buňky se mohou šířit nebo metastazovat krví a lymfatickými systémy. Kostní metastázy se obvykle vyskytují prostřednictvím krevního řečiště. Rakovinová buňka se může odtrhnout od původního umístění v těle a cestovat v oběhovém systému, dokud se nedostane do malé kapilární sítě v kostní tkáni. Rakovina se může také šířit do kosti erozí ze sousední rakoviny, i když k tomu dochází méně často než šíření krevním řečištěm.

kost je jedním z nejčastějších míst v těle, na které rakovina metastazuje. Mezi hlavní typy rakoviny, které mají tendenci metastazovat do kosti, patří mnohočetný myelom, rakovina prsu, prostaty, plic, ledvin a štítné žlázy. Kostní metastázy mohou způsobit bolest, mohou způsobit, že kosti jsou náchylnější ke zlomeninám a mohou způsobit zvýšené hladiny vápníku v krvi.

kostní metastázy mají za následek léze nebo poškození kostní tkáně. Existují dva typy lézí: lytické léze, které ničí kostní materiál; a blastické léze, které naplňují kost extra buňkami. Normální kost je neustále přestavována nebo členěna a přestavována. Rakovinné buňky, které se rozšířily do kostí narušit rovnováhu mezi aktivitou osteoklastů (buňky, které odbourávají kostní) a osteoblastů (buněk, které budují kost).

kostní metastázy se obvykle vyskytují v centrálních částech kostry, i když je lze nalézt kdekoli v kosterním systému. Mezi běžná místa kostních metastáz patří záda, pánev, horní noha, žebra, paže a lebka. Více než 90% všech metastáz se nachází v těchto lokalitách.

komplikace spojené s kostními metastázami

komplikace spojené s kostními metastázami zahrnují bolest, úbytek kostní hmoty, hyperkalcémii a sníženou produkci krevních buněk.

bolest: častou komplikací a často počátečním příznakem kostních metastáz je bolest kostí. Silná membrána, která pokrývá každou kost, nazývaná periosteum, má mnoho nervů, což z ní činí vysoce citlivou tkáň. Poškození nebo tlak na tuto tkáň způsobený kostními metastázami může mít za následek velkou bolest. Bolest kostí může být oslabující do té míry, že ohrožuje schopnost pacienta řídit běžné každodenní činnosti. Bolest kostí způsobená metastázami může být obtížné odlišit od běžné bolesti zad nebo artritidy. Nejpozoruhodnější rozdíl spočívá v tom, že bolest způsobená kostními metastázami je obvykle konstantnější, dokonce i v noci.

Další informace o léčbě bolesti kostí

ztráta kostní hmoty: ke ztrátě kostní hmoty dochází při snížené kalcifikaci nebo snížené hustotě kostí. Výsledkem jsou slabé kosti, u kterých je zvýšené riziko zlomeniny. Ztráta kostní hmoty v kostech nohou nebo kyčle může být vážným stavem, protože se jedná o hlavní kosti nesoucí váhu a zlomeniny v těchto oblastech jsou často oslabující.

Další informace o léčbě úbytku kostní hmoty

hyperkalcémie: zvýšená hladina vápníku v krevním řečišti se nazývá hyperkalcémie. Tato porucha je důsledkem destrukce kosti spojené s metastázami. Hyperkalcémie může být život ohrožující stav.

příznaky hyperkalcémie mohou zahrnovat:

Tyto mnoho znamení a symptomy, aby bylo obtížné pro lékaře, aby správně diagnostikovat hyperkalcémie. V důsledku toho se běžně připisují buď léčbě rakoviny, nebo samotné malignitě. Tato porucha může být závažná a obtížně zvládnutelná. Těžká hyperkalcémie je lékařská pohotovost vyžadující okamžitou léčbu.

Další informace o léčbě hyperkalcémie

snížená produkce krevních buněk: Kostní metastázy mohou také způsobit snížení produkce krevních buněk. Množení rakovinných buněk v kostní dřeni nakonec vytlačuje a potlačuje normální produkci krevních buněk. To může způsobit významné snížení počtu červených krvinek, krevních destiček a bílých krvinek,což může způsobit anémii, abnormální krvácení a neutropenii. Anémie snižuje schopnost těla transportovat kyslík do orgánů těla. Anémie může u pacientů způsobit únavu, únavu, dušnost a/nebo sníženou toleranci k aktivitě. Neutropenie nebo vyčerpání bílých krvinek ohrožuje imunitní systém a činí pacienty náchylnějšími k infekci.

Další informace o nízkém krevním obrazu

léčba a prevence kostních metastáz

léčba kostních metastáz závisí do značné míry na stupni poškození kosti, jakmile jsou metastázy diagnostikovány. Počátečním krokem při zvládání kostních metastáz je často kontrola související bolesti, které lze dosáhnout léky proti bolesti, bisfosfonáty nebo radiační terapií. Radiační terapie může být také použita k usmrcení rakovinných buněk v kosti u pacientů, jejichž kosti již nebyly oslabeny. Pokud kostní metastázy pokročily do té míry, že kosti jsou nestabilní nebo zlomené, může být pro jejich stabilizaci nutný chirurgický zákrok.

prevence kostních metastáz může být možná u některých pacientů, u kterých je vysoké riziko vzniku kostních metastáz léčbou bisfosfonáty. Bisfosfonáty léky, může účinně zabránit ztrátě kosti, která se vyskytuje od metastatického poškození kostí, snížení rizika zlomenin, a snížení bolesti.

následuje obecný přehled léčby a prevence kostních metastáz. Léčba může sestávat z léků proti bolesti, bisfosfonátů, radiační terapie, chirurgie nebo kombinace těchto léčebných technik. V některých případech může účast v klinickém hodnocení s využitím nových, inovativních terapií poskytnout nejslibnější léčbu. Okolnosti jedinečné pro situaci každého pacienta mohou ovlivnit použití těchto obecných principů léčby. Informace na této webové stránce mají pomoci vzdělávat pacienty o jejich možnostech léčby a usnadnit vzájemný nebo sdílený rozhodovací proces se svým ošetřujícím lékařem rakoviny.

• Léky
• Bisfosfonáty Léky
• Radiační Terapie
• Operace

Léky proti Bolesti

Protože bolest je častou komplikací, a často počáteční příznakem kostních metastáz, řízení bolesti kostí je důležitým krokem v léčbě. Bez léčby může být bolest kostí oslabující do té míry, že ohrožuje schopnost pacienta řídit běžné každodenní činnosti.

bolest kostí související s rakovinou lze zvládnout různými léky proti bolesti. Navzdory tvrzení, že 90% bolesti dospělých pacientů s rakovinou lze zmírnit, je nekontrolovaná bolest související s rakovinou stále problémem, zejména u pacientů, kteří žijí doma. Výzkum představený na výročním zasedání onkologické ošetřovatelské společnosti v roce 2003 naznačuje, že většině pacientů s rakovinou není předepsáno dostatečné množství léků na kontrolu jejich bolesti.

Světová Zdravotnická Organizace doporučení pro úlevu od bolesti rakoviny ukazují, že závažnost bolesti pacienta, hodnocené na stupnici 1-10, bude diktovat, jaký typ léků proti bolesti se používá.

• mírná až střední bolest (1-3) Neopioidy jsou první volbou léčby mírné až střední bolesti. To zahrnuje léky, jako je acetaminofen (Tylenol®) nebo nesteriodální protizánětlivé léčivo (NSAID), jako je ibuprofen.
• středně těžká až těžká bolest (4-6) pacienti se středně těžkou až těžkou bolestí, kteří nereagovali na první krok, by měli dostat opioid. Tyto léky mohou zahrnovat kodein, hydrokodon, dilhydrokodien, oxykodon, propoxyfen a tramadol. Může být přidán acetaminofen nebo NSAID.
• Silné Bolesti (7-10) Pacientů s těžkou bolesti nebo pacienti, jejichž bolest nebyl vystřídán předchozí doporučení se obvykle dostávají silnější opiáty. Opioidy pro silnou bolest mohou zahrnovat morfin, oxykodon, hydromorfon, metadon, levofanol nebo fentanyl. V některých případech lze přidat neopioidní léky, jako je aspirin, acetaminofen nebo ibuprofen.

léky proti bolesti mohou mít vedlejší účinky, včetně ospalosti, zácpy, závratě, nevolnosti a zvracení. Úleva od léků proti bolesti je dočasná a bolest se může vrátit v krátkém čase; léky se tedy nejlépe používají při nástupu bolesti nebo v pravidelných intervalech.

Bisfosfonáty Léky v Prevenci a Léčbě Kostních Metastáz

Bisfosfonáty léky, může účinně zabránit ztrátě kosti, která se vyskytuje z metastatických lézí, snížení rizika zlomenin, a snížení bolesti. Bisfosfonátové léky působí inhibicí kostní resorpce nebo rozpadu. Kost je neustále „přestavována“ dvěma typy buněk: osteoklasty, které rozkládají kost; a osteoblasty, které obnovují kost. Ačkoli přesný proces, kterým bisfosfonáty působí, není zcela pochopen, předpokládá se, že bisfosfonáty inhibují osteoklasty a indukují apoptózu (buněčnou smrt) v těchto buňkách, čímž snižují úbytek kostní hmoty. Existují také důkazy, že se tyto léky vážou na kost, čímž blokují osteoklasty v odbourávání kosti.

rakovinné buňky uvolňují různé faktory, které stimulují osteoklastickou aktivitu, což způsobuje zvýšené odbourávání kostí. Inhibicí osteoklastů bisfosfonátové léky účinně snižují škodlivý dopad rakovinných buněk na hustotu kostí. Analýza výsledků z 30 klinických studií ukazuje, že u pacientů s kostními metastázami léčených bisfosfonáty měli zpoždění čas kostních zlomenin, sníženou potřebu radiační terapie k léčbě kostních metastáz, snížení hyperkalcémie (vysoké hladiny vápníku) a snížení potřeby pro ortopedické operace.

Bisfosfonáty léky, které jsou schváleny FDA pro léčbu rakoviny související s kosterní komplikace patří Zometa® (kyselina zoledronová) a Aredia® (pamidronát). Z těchto dvou léků se zdá, že Zometa® vykazuje nejsilnější aktivitu. Další výhodou Zometa® je, že je podáván v dávce deset krát nižší než Aredia®, která výrazně snižuje administrativní čas z několika hodin na 15 minut, což má za následek pohodlnější režim pro pacienty.

Bisfosfonáty bylo prokázáno, že zabránit nebo zpomalit destrukci kostí a související bolesti v klinických studiích zahrnujících pacienty s kostními metastázami týkající se:

• rakovina Prsu
• rakoviny Prostaty
• rakoviny Plic
• mnohočetného myelomu
• Renální karcinom

rakovina Prsu: Bisfosfonáty terapie bylo prokázáno, že zabránit nebo zpomalit destrukci kostí a související bolest u žen s rakovinou prsu, která se rozšířila do kostí. Ve velké klinické studii bylo náhodně přiděleno celkem 751 žen s metastazujícím karcinomem prsu, které dostávaly bisfosfonát, Aredia® nebo placebo (neaktivní náhražka). Výsledky ukázaly, že 64% žen, které dostávaly placebo, mělo významné poškození kostí ve srovnání s pouze 51% žen, které dostávaly bisfosfonát. Průměrná doba do výskytu první kostní komplikace byla 13 měsíců ve skupině s bisfosfonáty ve srovnání s pouhými 7 měsíci ve skupině s placebem. Navíc, ženy, kteří neobdrželi bisfosfonáty zažil podstatně více bolesti a obdržela více léků proti bolesti.

rakovina prostaty: Zometa® byla prokázána jako bezpečná a účinná léčba u pacientů s karcinomem prostaty s kostními metastázami. Zometa® se výrazně snižuje podíl pacientů, kteří zkušenosti kostních komplikací, prodlužuje čas do první skeletální komplikace, a snižuje riziko kostních komplikací.

Zometa® se také jeví jako prospěšná pro pacienty s rakovinou prostaty podstupující androgenní deprivační terapii nebo „hormonální terapii“. Bylo prokázáno, že hormonální terapie při léčbě rakoviny prostaty způsobuje úbytek kostní hmoty.

Vědci z Massachusetts General Hospital a 5 dalších zdravotnických zařízeních provedeny klinické studie hodnotící přípravek Zometa® u pacientů s lokalizovaným karcinomem prostaty léčených androgen deprivační terapií. Do této studie bylo zařazeno 106 mužů, kteří byli náhodně vybráni k užívání přípravku Zometa® nebo placeba po dobu jednoho roku. Hustota kostních minerálů v páteři, kyčlích a nohou se zvýšila u pacientů léčených přípravkem Zometa® a snížila se u pacientů, kteří dostávali placebo.

rakovina plic: Zometa® je bezpečná a účinná léčba kostních metastáz spojených s rakovinou plic. V klinické studii bylo 773 pacientů s karcinomem plic náhodně přiděleno k léčbě přípravkem Zometa® nebo placebem formou 15minutové infuze každé 3 týdny po dobu 21 měsíců. Výsledky z obou skupin byly přímo porovnány a ukázal, že počet pacientů, u kterých došlo k výskytu alespoň jedné kostní související událost byla nižší u těch, kteří byli léčeni přípravkem Zometa® (39%) než u pacientů, kteří dostávali placebo (46%). Pacientů, kteří dostávali přípravek Zometa® šlo téměř o 3 měsíce déle, aniž vývoj kosterní-související události a také ubyly kostních příhod.

mnohočetný myelom: hlavní komplikací, kterou trpí pacienti s mnohočetným myelomem, je destrukce kostí, způsobující zlomeniny a bolest. Srovnání léčby s chemoterapií plus bisfosfonáty drog Aredia® se samotnou chemoterapií ukázaly, že pacientů, kteří užívali bisfosfonáty měli méně zlomenin kostí a snížení bolesti. Někteří pacienti navíc žili déle.

výzkum ukazuje, že Zometa® je stejně účinná jako Aredia®. Mezi 1,648 pacientů s mnohočetným myelomem nebo pokročilým karcinomem prsu, kteří měli nejméně jednou kostní lézí, bolest a užívání léků proti bolesti se snížila u obou způsobů léčby. U pacientů, kteří dostávali přípravek Zometa®, však byla významně menší potřeba radiační terapie k léčbě kostních komplikací.

renální buněčný karcinom: vědci z Pensylvánie uvedli, že Zometa® zlepšuje výsledky a snižuje kosterní příhody u pacientů s karcinomem ledvin a souvisejícími kostními metastázami. Výzkumníci analyzovali údaje od 74 pacientů s karcinomem ledvin, kteří byli zapojeni do větší studii, která zahrnovala pacienty s jinými typy rakoviny. U pacientů s renálním karcinomem může být vyšší riziko vzniku příhod souvisejících s kostrou než u pacientů s jinými typy solidních nádorů. Podíl pacientů s renálním karcinomem byl téměř dvojnásobně vyšší než podíl pacientů v celé populaci (44% vs. 74%).

pacienti byli léčeni přípravkem Zometa® nebo placebo (neaktivní náhradní) a porovnání pro vývoj kosterní-související události, které zahrnovaly kostní fraktura, komprese míchy, nebo potřeba ozáření nebo operace pro léčbu kostních metastáz.

pacienti léčení přípravkem Zometa® měli o 61% snížené riziko rozvoje skeletální příhody než pacienti, kteří dostávali placebo. Také pacienti, kteří dostávali Zometu®, měli menší progresi rakoviny v kostech a žili déle.

Radiační Terapie v Léčbě Kostních Metastáz

Pro metastatické léze, které nepředstavují bezprostřední riziko zlomeniny, záření je účinný pro snížení bolesti kostí a progresi rakoviny. Záření je zvláště užitečné, když jsou metastatické léze omezeny na jednu oblast.

jeden typ radiační terapie se nazývá radiofarmaceutická terapie. Tento přístup zahrnuje injekci radioaktivní látky, jako je stroncium-89, do žíly. Tato látka je přitahována k oblastem kostí, které obsahují rakovinu. Poskytování záření přímo do kosti tímto způsobem ničí aktivní rakovinné buňky v kosti a může zmírnit příznaky. Dva možné vedlejší účinky radiofarmaceutické terapie jsou snížený krevní obraz se zvýšeným rizikem krvácení a vzácně leukémie.

chirurgie při léčbě kostních metastáz

Pokud existuje okamžité nebo významné riziko zlomeniny, může být nutný chirurgický zákrok ke stabilizaci oslabené kosti. Kovové tyče, desky, šrouby, dráty, hřebíky nebo kolíky mohou být chirurgicky vloženy k posílení nebo poskytnutí struktury kosti poškozené metastázami.

Strategie pro Zlepšení Léčby a Prevence Kostních Metastáz

vývoj účinnější léčby rakoviny vyžaduje, aby nové a inovativní terapie bude hodnocen u pacientů s rakovinou. Klinické studie jsou studie, které hodnotí účinnost nových léků nebo léčebných strategií. Budoucí pokrok v léčbě a prevenci kostních metastáz bude výsledkem pokračujícího hodnocení nových léčebných postupů v klinických studiích. Účast v klinickém hodnocení může pacientům nabídnout přístup k lepší léčbě a rozšířit stávající znalosti o léčbě této rakoviny. Pacienti, kteří mají zájem o účast v klinickém hodnocení, by měli diskutovat o rizicích a přínosech klinických studií se svým lékařem. Oblasti aktivního výzkumu zaměřené na zlepšení léčby kostních metastáz zahrnují následující:

Bisfosfonáty Léky

bisfosfonáty léky Zometa® a Aredia® i nadále být hodnocena v klinických studiích za účelem zjištění jejich schopnosti snižovat kosterní komplikace z rakoviny, snížení osteoporózy, a zabránit šíření rakoviny do kostí. V klinických studiích se také hodnotí další bisfosfonátová léčiva, jako je klodronát a Boniva®. Výsledky z klinického hodnocení předložené v roce 2004 výroční zasedání Americké Společnosti Klinické Onkologie naznačují, že klodronát může zabránit nebo oddálit kostní metastázy vyskytují a zlepšit přežití u pacientů s časným stadiem rakoviny prsu.

1,069 pacientů s rané fázi rakoviny prsu zapojených do této studie byli náhodně zařazeni tak, aby dostávali klodronát nebo placebo po dobu 2 let. Ve srovnání s placebem klodronát významně snížil riziko vzniku kostních metastáz o 45-50% během 2 let podávání léku. Pacienti i nadále vykazovali významný přínos klodronátu 5 let po léčbě. Kromě toho pacienti, kteří dostávali perorální klodronát, žili déle než 2 roky než pacienti, kteří dostávali placebo. Klodronát je v současné době předmětem hodnocení FDA ke schválení v USA

Nové Biologické Terapie

V jedné klinické hodnocení, biologická léčba atrasentan (Xinlay™) zpomalil progresi rakoviny prostaty, včetně progrese do kostí, a produkoval malé zlepšení kvality života. Výsledky této studie byly hlášeny na 40. výročním zasedání Americké Společnosti Klinické Onkologie v polovině roku 2004.

biologická terapie zahrnuje podávání přirozeně se vyskytujících látek, které zvyšují přirozenou imunitní obranu těla nebo přerušují nepřirozené růstové vzorce rakovinných buněk. Tyto terapie mohou být vyráběny v laboratoři, aby se podobaly přírodním látkám produkovaným v těle. Atrasentan je biologická terapie, která přeruší činnost mezi protein nacházející se na vnější straně nádorových buněk, který se nazývá receptor a molekula cirkulující v krvi, tzv. endotelin. Za normálních podmínek tyto buněčné složky stimulují buněčný růst a přežití, charakteristické vlastnosti rakovinných buněk.

Endoteliny jsou malé peptidy složené z 21 aminokyselin, stavebních bloků bílkovin. Tyto molekuly se přirozeně vyskytují v těle a je známo, že se podílejí na zúžení krevních cév, stimulaci růstu buněk a zvýšení přežití buněk. Endoteliny, protože tyto procesy vazbou na receptory nacházející se na vnější straně některých buněk, tzv. endotelinového receptoru a endotelinového receptoru B. Atrasentan funguje tak, že blokuje endotelinového receptoru, tak, že endoteliny nelze vázat a zvýšení buněčného růstu a přežití.

nedávná klinická studie fáze III s atrasentanem zahrnovala 809 pacientů s metastazujícím karcinomem prostaty, který se stal rezistentním na hormonální terapii. Pacienti dostávali atrasentan, nebo placebo (neaktivní náhradní) a dvě skupiny byly srovnávány klinické a rtg známky progrese rakoviny a změna od výchozích hodnot v bio-markery progrese, včetně prostatického specifického antigenu (PSA), kostní alkalické fosfatázy (BAP), a celkové alkalické fosfatázy (ALP). Alkalická fosfatáza je enzym, který se podílí na tvorbě kostí a dalších procesech. Hladiny alkalické fosfatázy v krvi se zvyšují u pacientů s kostními metastázami.

Atrasentan výrazně zpožděn progrese rakoviny u pacientů s kostními metastázami, ale ne v celkové skupině pacientů zapojených do tohoto procesu. Výsledky také naznačují, že se zdá, že atrasentan zpomaluje progresi kostních metastáz, protože bylo prokázáno, že zpomaluje progresi BAP. Ve srovnání s pacienty, kteří užívali placebo, pacienti léčeni s atrasentan zažil dvojí delší dobu (celkem 505 dní, 251 dní více než placebo) opatření před jejich BAP zvýšily o 50% nebo více z nízké bodu (nadir).

vědci zjistili, že léčba atrasentanem poskytla malou zlepšenou kvalitu života oproti placebu. Kvalita života byla hodnocena pomocí dvou dotazníků, které měří příznaky související s rakovinou prostaty, včetně bolesti, únavy,úbytku hmotnosti a močových problémů. Vyšší skóre naznačuje lepší kvalitu života a méně příznaků. Dotazníky byly vyplněny před a po léčbě. Skóre u pacientů léčených placebem snížil více mezi základní (počáteční) měření a post-ošetření, což svědčí o větší snížení kvality života a zvýšení příznaků ve srovnání s těmi, kteří byli léčeni atrasentan. Přínos atrasentanu byl nejvíce zřejmý u pacientů, kteří měli rakovinu, která se rozšířila (metastázovala) pouze do kostí.

onkologická Ošetřovatelská společnost. ONS pozice papír na bolest. Pittsburgh PA; 2002.

Chen H, Wilkie D, Huang h. Opiod Prescritption pro léčbu bolesti rakoviny. Sborník tvoří výroční zasedání onkologické ošetřovatelské společnosti v roce 2003. Abstrakt # 147

Ross JR, Saunders Y, Edmonds PM, et al. Systematický přehled úlohy bisfosfonátů na morbiditu skeletu u metastazujícího karcinomu. British Medical Journal 2003; 327: 469-471.

Lipton A, Theriault RL, Hortobagyi GN, et al. Pamidronát zabraňuje kostním komplikacím a je účinnou paliativní léčbou u žen s karcinomem prsu a osteolytickými kostními metastázami: dlouhodobé sledování dvou randomizovaných, placebem kontrolovaných studií. Rak 2000; 88 (5): 1082-1090.

Saad F, Gleason D, Murray R, et al. Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie kyseliny zoledronové u pacientů s metastazujícím karcinomem prostaty refrakterním na hormony. Journal of National Cancer Institute 2002; 94: 1458-1468.

Higano C, Shields A, Wood N, et al. Kostní minerální hustota u pacientů s rakovinou prostaty bez kostních metastáz léčených přerušovanou supresí androgenu. Urologie 2004; 64 (6): 1182-6.

Smith MR, Eastham J, Gleason DM, et al. Randomizovaná kontrolovaná studie kyseliny zoledronové k prevenci úbytku kostní hmoty u mužů léčených androgenní deprivací pro nemetastatický karcinom prostaty. Journal of Urology2003; 169: 2008-2012.

Rosen LS, Gordon D , Tchekmedyian NS, et al. Dlouhodobá účinnost a bezpečnost kyseliny zoledronové při léčbě kostních metastáz u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic a jinými solidními nádory: randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III. Rakovina 2004; 100 (12): 2613-21.

Berenson JR, Lichtenstein A, Porter L, et al. Dlouhodobá léčba pamidronátem u pacientů s pokročilým mnohočetným myelomem snižuje kosterní příhody. Myelom Je Studijní Skupina. Journal of Clincal Oncology 1998; 16 (2): 593-602.

Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, et al. Kyselina zoledronová versus pamidronát v léčbě kostních metastáz u pacientů s karcinomem prsu nebo osteolytickými lézemi mnohočetného myelomu: dvojitě zaslepená srovnávací studie fáze III. Rakovina J. 2001; 7 (5): 377-387.

Lipton A, Zheng M, Seaman J. kyselina zoledronová zpomaluje nástup kostních příhod a progresi kostního onemocnění u pacientů s pokročilým karcinomem ledvin. Rakovina 2003; 98 (5): 962-969.

Powles T, McCloskey E, Kurkilahti M, et al. Perorální klodronát pro adjuvantní léčbu operabilního karcinomu prsu: Výsledky randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované multicentrické studie. Journal of Clinical Oncology, 2004 Asco Annual Meeting Proceedings (post-Meeting Edition). JCO 2004; 22 (14S), Abstrakt #528.

M Carducci, JB Nelson, F Saad, et al. Účinky atrasentanu na progresi onemocnění a biologické markery u mužů s metastazujícím hormonálně refrakterním karcinomem prostaty: studie fáze 3. Journal of Clinical Oncology, 2004 Annual Meeting Proceedings (Post-meeting edition); 22 (14S), Abstrakt #4508.

a Lipton, DJ Sleep, SM Hulting, et al. Přínos Atrasentanu u mužů s hormonálně refrakterním karcinomem prostaty metastazujícím do kostí. Journal of Clinical Oncology, 2004 Asco Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition); 22 (14S), Abstrakt #4687.

S Yount, D Cella, P Mulani, et al. Dopad atrasentanu na výsledky specifické pro prostatu u pacientů s karcinomem prostaty refrakterním na hormony. Journal of Clinical Oncology, 2004 Asco Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition); 22 (14S), Abstrakt #4582.