pacienti s hlubokou žilní trombózou (DVT) v nepřítomnosti identifikovatelných rizikových faktorů mají nevyprovokovanou nebo idiopatickou DVT. Opakující se události jsou mnohem častější u těchto pacientů (10% versus ≤ 3% na 1 rok) ve srovnání s pacienty s hluboké žilní TROMBÓZY vyvolané reverzibilním rizikovým faktorem, a tyto události představují významný zdravotní problém.1 tři měsíce antikoagulace postačují ke snížení rizika recidivující trombózy související s počáteční DVT. Jakmile je však léčba přerušena, riziko recidivy dramaticky stoupá. Bylo navrženo, že u 30% až 50% pacientů dochází k recidivě po 10 letech.2,3 faktory spojené s vyšší pravděpodobností recidivy jsou mužské pohlaví, zvýšený D dimer,neúplné rozlišení DVT, index tělesné hmotnosti ≥30 a posttrombotický syndrom.4 ve skutečnosti byla vyvinuta řada nástrojů pro stanovení rizika recidivy po DVT.

článek viz p 1062

v současném paradigmatu řízení jsou pacienti s NEVYPROVOKOVANOU DVT hodnoceni na dlouhodobou antikoagulaci po počáteční léčbě 3 až 6 měsíců antikoagulace. Rizika závažného krvácení během dlouhodobé léčby jsou pravidelně zvážena proti přínosu pokračující antikoagulace u vysoce rizikových pacientů. Údaje podporující tento přístup pocházejí ze 4 studií prokazujících snížení rekurentní žilní tromboembolie (VTE)o 90% při léčbě antagonisty vitaminu K s prodlouženou konvenční dávkou (vka).5 Významné krvácení se vyskytuje u 20 na 1000 pacientů, a zatím žádné validované predikce nástroj existuje předvídat rizika a přínosu rozšířené terapie.6 Faktory spojené se zvýšeným rizikem krvácení patří pokročilý věk >75 let, anamnéza gastrointestinálního krvácení, noncardioembolic mrtvice, onemocnění ledvin nebo jater, současné antiagregační využití, a špatnou kontrolu antikoagulace.5 v zájmu snížení rizika krvácení při zachování ochrany před recidivující žilní tromboembolií bylo přijato několik přístupů: subterapeutická antikoagulace s VKA, novými perorálními antikoagulačními látkami a aspirinem.7.

Dvou studiích randomizováni pacienti po dokončení plně VKA antikoagulace (3-6 měsíců) nebo placeba, a dílčí terapeutické VKA terapie (cíl mezinárodní normalizovaný poměr 1.5–1.9). U pacientů léčených neurčitou subterapeutickou antikoagulací došlo ke snížení relativního rizika rekurentní VTE o 62% až 64%.7,8 ačkoli byla VKA s nízkou intenzitou účinnější než placebo, byla méně účinná než vka s plnou dávkou. Použití nižšího cíle mezinárodního normalizovaného poměru nesnížilo počet klinicky významných krvácivých příhod, tlumí celkové nadšení pro tento přístup.8

Nová perorální antikoagulancia (NOAC), která nevyžadují monitorování ani úpravu dávkování, se ukázala jako vhodná alternativa pro dlouhodobou prevenci rekurentní VTE. Dosud 3 studie hodnotily NOAC proti placebu po dobu dalších 12 měsíců léčby po počáteční antikoagulaci9–11 (tabulka). V souhrnné metaanalýze údajů NOAC snížil riziko rekurentní úmrtí související s VTE nebo VTE o 84% s počtem potřebným k léčbě 17 ve srovnání s placebem.12 Nicméně, krvácení zůstal významný zdroj morbidity s vyšším rizikem závažné nebo klinicky relevantní krvácení (4.6% versus 2.0%; poměr šancí, 2.69; 95% interval spolehlivosti, 1.25–5.77) v NOAC skupina a počet potřebný k poškození 39.12 Jedné studii byla hodnocena dabigatranu ve srovnání s warfarinem pro rozšířené léčbě VTE. V této studii byli pacienti randomizováni buď dabigatran 150 mg dvakrát denně nebo warfarin (s cílem mezinárodní normalizovaný poměr 2.0–3.0) po dobu 12 měsíců po ukončení akutní antikoagulace. Primární koncový bod symptomatické DVT, fatální plicní embolie a mortalita ze všech příčin byla mezi 2 skupinami podobná. Menší riziko závažného krvácení (5,6% oproti 10,2%, P<0,001) bylo kompenzováno zvýšeným výskytem akutního koronárního syndromu ve skupině s dabigatranem (0,9% oproti 0,2%, P=0,02).9 náklady a nedostatek jakýchkoli běžně dostupných reverzních činidel představují nevýhody používání NOAC.

Navzdory všeobecné dostupnosti, levné náklady, a dobře zavedená bezpečnostní profil léku, užívání aspirinu dříve nebyl rozsáhle zkoumán mimo ortopedické chirurgie populace pro léčbu nebo prevenci VTE. Prakticky, aspirin může představovat pohodlné intermediate terapie mezi žádnou léčbu a dobu neurčitou antikoagulace, vyvažování riziko krvácení s využitím prevenci opakující se trombózy u středně rizikové populace. Nedávno byly dokončeny dvě studie k řešení této otázky: studie Warfarin a Aspirin (WARFASA) 13 a studie Aspirin k prevenci recidivující žilní tromboembolie (ASPIRE).14 v obou studiích byl aspirin srovnáván s placebem po ukončení minimálně 6 týdnů antikoagulace u pacientů s nevyprovokovanou VTE. Pacienti byli léčeni 100 mg aspirinu nebo placeba po dobu 2 až 4 let. V obou studiích bylo prokázáno snížení rekurentní VTE s nízkým rizikem závažného krvácení. Ani jedna studie však nebyla schopna detekovat mírné účinky léčby u různých podskupin pacientů.

Aspirin pro prevenci recidivující žilní tromboembolismus studie (INSPIRE)15 byl navržen tak, aby přesněji vymezit léčba účinky WARFASA a ASPIRE studiích v různé předem specifikované podskupiny tím, že kombinuje výsledky na úrovni pacientů před odslepením na 2 ruce. Studie byla původně poháněl detekovat s 80% jistotou, že 30% snížení v recidivující VTE, i když v důsledku pomalého zápisu byl nakonec powered detekovat 35% snížení recidivující VTE. VTE došlo v 18,4% pacientů na placebu a u 13,1% pacientů, kteří jsou aspirin (hazard ratio, 0.68; 95% interval spolehlivosti, 0.51–0.90; P=0.008) odpovídající počet potřebný k léčbě 42, aby se zabránilo 1 výskyt symptomatické VTE. Další údaje získané z této analýzy byly nejcennější při identifikaci populací s největší pravděpodobností prospěšných (muži a jednotlivci ve věku ≥65 let) a hodnocení léčebného účinku v průběhu času. Absolutní snížení rekurentních příhod bylo významně větší v průběhu prvního roku, kdy bylo riziko recidivy nejvyšší.

je překvapivé, vzhledem k tomu, že je známo, že krevní destičky jsou ústředním bodem trombózy, že antiagregační terapie nebyla dříve považována za srovnatelnou v přísné randomizované kontrolní studii prevence DVT. Experimentální údaje přímo podporující roli krevních destiček v DVT však obecně chyběly. Jednou brzy zprávu s experimentálním modelu hlodavců naznačují, krevní destičky přímo přispěly k akutní žilní trombóza,16 ale nejvíce experimentální venózní trombóza výzkumu za poslední 2 desetiletí se zaměřila na roli leukocytů a žilní stěny.17,18 je To proto, že klasické dogma, že fibrin bohatý červené sraženiny v žilní trombózy je primárně řízen srážení cesta, vzhledem k tomu, že arteriální trombózy je myšlenka být více destiček řízený. Nedávné experimentální údaje využívající myší modely však naznačují, že destička je kritickou složkou časné DVT. Za prvé, montáž a kolokalizace koagulační kaskády se vyskytuje na povrchu destiček ve srovnání s endotelem.19 za druhé, uvolnění von Willebrandova faktoru poskytuje most mezi destičkou a endotelem. Studie pomocí von Willebrandova Faktoru genu–smazán myší potvrdila, snížil velikost trombu, který nedokázal zvrátit exogenní faktor VIII, v toku-omezený žilní trombózy model.20 extrapolace dat na člověka je poněkud omezena na jakýkoli systém zvířecích modelů lidských chorob, včetně částečných nebo úplných stázových DVT modelů.21 zvláště důležité pro současnou studii INSPIRE je, že neexistují žádné zvířecí modely (dosud) opakující se DVT.

patofyziologie rekurentní nevyprovokované DVT se může lišit od primární DVT. Jak? Je pravděpodobné, že žilní stěna je poškozena počátečním trombem, a to i u těch, kteří plně lyzují své DVT. Ačkoli přímé tkáňové histopatologické příklady jsou vzácné, změny stěny žíly po DVT jsou fyziologicky ilustrovány refluxem chlopně a zesílenými a nekomplikovanými žilními stěnami, které společně vrcholí posttrombotickým syndromem. Endotel, který se regeneruje po vyčištění trombu, může tedy s větší pravděpodobností trombózy. Zajímavé je, že současné klinické údaje naznačují, že krevní destičky mohou být pro rekurentní DVT centrálnější než primární DVT.

jak tyto informace Přijmout a vydat aktuální doporučení? Jsme naznačují, že u pacientů, kteří mají nevyprovokované (idiopatická) VTE a jsou na vysoké riziko recidivy a by obvykle potřebují dlouhodobou nebo život-dlouhé antikoagulace, zůstávají na ústní VKA nebo 1 NOACs a nejsou podrobeny aspirin terapie (viz Obrázek). Na druhé straně u pacientů s nevyprovokovanou VTE a mírným rizikem recidivy by bylo indikováno použití 1 aspirinu denně spíše než nic. U pacientů s nevyprovokovanou VTE a nízkým rizikem recidivy není indikována žádná další léčba. U pacientů s provokovanou VTE je indikováno celkem 3 měsíce antikoagulace. Mnoho otázek zůstává a není zodpovězeno z aktuálních dat, včetně následujících:

1. existuje optimální délka aspirin terapie u pacientů s nevyprovokované VTE a mírné riziko recidivy?

2. měl by být aspirin používán u pacientů s nevyprovokovanou VTE a nízkým rizikem recidivy?

3. Pro pacienty s provokoval VTE kteří by za normálních okolností není třeba dlouhodobé antikoagulační léčbě (pacient s první epizodou VTE a příčina, která má zvrátit, jako jsou VTE spojená s operací nebo s použitím perorální antikoncepce), přičemž 1 aspirin denně na konci celého průběhu antikoagulační prospěšné?

4. budou jiné léky, jako jsou statiny, synergizovat s aspirinem, aby se snížil výskyt rekurentní VTE?

5. budou účinnější antiagregační theinopyridiny více či méně účinné než aspirin?

6. protože pacienti s rakovinou představovali pouze malou část pacientů a pacienti s ischemickou chorobou srdeční byli vyloučeni, jaká jsou doporučení u těchto skupin pacientů?

7. konečně, budou aktuální údaje pouze o malém >1200 pacientů vydržet v každodenním klinickém použití?

stejně jako je tomu u všech dobrých studií, zbývá odpovědět na další otázky a jsou semeny pro budoucí studie.

poznámky pod čarou