CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism of Action

Fexofenadine hydrochloride, the major active metabolite of terfenadine, is an antihistamine with selective peripheral H1-receptor antagonist activity. Fexofenadine hydrochloride inhibited antigen-induced bronchospasm in sensitized guinea pigs and histamine release from peritoneal mast cells in rats. U laboratorních zvířat nebyly pozorovány žádné anticholinergní nebo alfa1-adrenergní blokující účinky. Navíc nebyly pozorovány žádné sedativní nebo jiné účinky na centrální nervový systém. Studie distribuce radioaktivně značených tkání u potkanů ukázaly, že fexofenadin neprochází hematoencefalickou bariérou.

pseudoefedrin hydrochlorid je perorálně aktivní sympatomimetický amin a působí dekongestantně na nosní sliznici. Pseudoefedrin hydrochlorid je uznáván jako účinný prostředek pro úlevu od nazální kongesce v důsledku alergické rýmy. Pseudoefedrin vyvolává periferní účinky podobné účinkům efedrinu a centrální účinky podobné, ale méně intenzivní než amfetaminy. Má potenciál pro excitační vedlejší účinky.

Farmakokinetika

farmakokinetiku fexofenadin hydrochloridu u pacientů se sezónní alergickou rýmou byla podobná jako u zdravých dobrovolníků.

Absorption

Fexofenadine hydrochloride and pseudoephedrine hydrochloride administered as ALLEGRA-D 24 HOUR (fexofenadine hcl 180 and pseudoephendrine hcl 240) tablets are absorbed at a similar rate and are equally available under single-dose and steady-state conditions as the separate administration of the components. Coadministration of fexofenadine and pseudoephedrine does not significantly affect the bioavailability of either component. The administration of ALLEGRA-D 24 HOUR (fexofenadine hcl 180 and pseudoephendrine hcl 240) tablets 30 minutes or 1.5 hodin po jídle s vysokým obsahem tuku snížila biologickou dostupnost fexofenadinu přibližně o 50% (AUC 42% a Cmax 54%). Farmakokinetika pseudoefedrinu nebyla při současném podávání s jídlem s vysokým obsahem tuku ovlivněna. Proto by měl být přípravek ALLEGRA-D 24 hodin užíván nalačno s vodou (viz dávkování a podání).

farmakokinetické studie po jednorázovém a opakovaném perorálním podávání po dobu 7 dnů ALLEGRA-D 24 HODINY (fexofenadin hcl 180 a pseudoephendrine hcl 240) v 66 zdravých dobrovolníků ukázaly, že fexofenadin, okamžité propuštění součástí ALLEGRA-D 24 HODINY (fexofenadin hcl 180 a pseudoephendrine hcl 240) , byl rychle absorbován, maximální plazmatické koncentrace 634 ng/mL a 674 ng/mL po jednorázovém a opakovaném podání, resp. Medián doby do maximální koncentrace fexofenadinu byl 1,8-2,0 hodiny po podání dávky. Ve stejné studii, průměrné maximální plazmatické koncentrace pseudoefedrinu prodlouženým uvolňováním součástí ALLEGRA-D 24 HODINY (fexofenadin hcl 180 a pseudoephendrine hcl 240) , byly 394 ng/mL a 495 ng/mL po jednorázovém a opakovaném podání, respektive s střední doba k dosažení maximální koncentrace 12 hodin po podání dávky. Koncentrace pseudoefedrinu na konci dávkovacího intervalu (průměr: 172 ng/mL) v ustáleném stavu byly ekvivalentní koncentracím pozorovaným při srovnávací tabletě hydrochloridu pseudoefedrinu 240 mg.

distribuce

Fexofenadin hydrochlorid se z 60% až 70% váže na plazmatické proteiny, především na albumin a α1 kyselý glykoprotein. Vazba pseudoefedrinu na bílkoviny u lidí není známa. Hydrochlorid pseudoefedrinu je extenzivně distribuován do extravaskulárních míst (zdánlivý distribuční objem mezi 2,6 a 3,5 L / kg).

metabolismus

přibližně 5% celkové dávky hydrochloridu fexofenadinu a méně než 1% celkové perorální dávky hydrochloridu pseudoefedrinu bylo eliminováno jaterním metabolismem.

Odstranění

průměrný terminální eliminační poločas byl fexofenadin 14.6 hodin po podání ALLEGRA-D 24 HODINY (fexofenadin hcl 180 a pseudoephendrine hcl 240) tablety u zdravých dobrovolníků, což je v souladu s pozorováními ze samostatné správy. Studie hmotnostní rovnováhy u člověka dokumentovaly zotavení přibližně 80% dávky-fexofenadin-hydrochloridu ve stolici a 11% dávky-fexofenadin-hydrochloridu v moči. Protože absolutní biologická dostupnost hydrochloridu fexofenadinu nebyla stanovena, není známo, zda je fekální složkou primárně neabsorbované léčivo nebo výsledek biliární exkrece. Průměrný terminální poločas pseudoefedrinu byl 7 hodin po jednorázovém podání tablet ALLEGRA-D 24 hodin (fexofenadin hcl 180 a pseudoefendrin HCL 240).

bylo prokázáno, že pseudoefedrin má Průměrný eliminační poločas 4-6 hodin, který je závislý na pH moči. Eliminační poločas je snížen při pH moči nižším než 6 a může být zvýšen při pH moči vyšším než 8.

Zvláštní Populace

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů (renální, jaterní postižení a věk), získané po jednorázové dávce 80 mg fexofenadin hydrochloridu, byly ve srovnání s těmi, od zdravých dobrovolníků ve studii podobné konstrukce.

vliv věku. U starších subjektů ( ≥ 65 let) byly maximální plazmatické hladiny fexofenadinu o 99% vyšší než u mladších subjektů (< 65 let). Průměrné poločasy eliminace fexofenadinu byly podobné poločasům pozorovaným u mladších subjektů.

porucha funkce ledvin. U subjektů s mírnou (clearance kreatininu 41-80 mL/min) až těžkou (clearance kreatininu 11-40 mL/min) poruchou funkce ledvin, maximální plazmatické koncentrace fexofenadinu bylo 87% a 111% vyšší, respektive, a průměrný poločas eliminace byl 59% a 72% déle, respektive, než u zdravých dobrovolníků. Maximální plazmatické hladiny u pacientů na dialýzu (clearance kreatininu < 10 mL/min) byla o 82% vyšší a poločas byl 31% delší než u zdravých dobrovolníků. Nejsou k dispozici žádné údaje o farmakokinetice pseudoefedrinu u pacientů s poruchou funkce ledvin. Většina perorální dávky hydrochloridu pseudoefedrinu (43 96%) se však vylučuje v nezměněné podobě močí. Snížení funkce ledvin proto pravděpodobně významně sníží clearance pseudoefedrinu, čímž se prodlužuje poločas a vede k akumulaci. (Viz opatření a dávkování a podání.)

Farmakokinetika fexofenadin-hydrochloridu u subjektů s onemocněním jater se podstatně nelišila od farmakokinetiky pozorované u zdravých dobrovolníků. Účinek na farmakokinetiku pseudoefedrinu není znám.

vliv pohlaví. V několika studiích nebyly ve farmakokinetice fexofenadin-hydrochloridu pozorovány žádné klinicky významné rozdíly související s pohlavím.

farmakodynamika

Wheal a Flare. Lidské histamin kůže wheal and flare studií po jednorázovém a dvakrát denně v dávkách 20 mg a 40 mg fexofenadin hydrochlorid prokázáno, že droga vykazuje antihistaminikum účinek o 1 hodinu, dosahuje maximálního účinku na 2-3 hodiny, a účinek je stále vidět na 12 hodin. Po 28 dnech podávání nebyla prokázána tolerance k těmto účinkům. Klinický význam těchto pozorování není znám.

účinky na QTc. U psů (30 mg/kg perorálně dvakrát denně po dobu 5 dnů) a králíků (10 mg/kg intravenózně po dobu 1 hodiny), fexofenadin hydrochlorid neměl prodloužení QTc na plazmatické koncentrace, které byly alespoň 7 a 15 krát, respektive, terapeutické plazmatické koncentrace u člověka (na základě 180 mg jednou denně fexofenadin hydrochlorid dávky, když se podává jako ALLEGRA-D 24 HODINY). Nebyl pozorován žádný účinek na vápník kanálu aktuální, zpožděné K+ kanálu aktuální, nebo trvání akčního potenciálu v guinea pig myocytů, Na+ proud v rat novorozenecké myocytů, nebo na zpožděný usměrňovač K+ kanál klonovaných z lidského srdce v koncentracích až 1 x 10-5 M fexofenadinu. Tato koncentrace byla nejméně 8násobkem terapeutické plazmatické koncentrace u člověka (na základě dávky 180 mg hydrochloridu fexofenadinu jednou denně).

Žádné statisticky významné zvýšení průměrné prodloužení QTc intervalu ve srovnání s placebem byl pozorován ve 714 subjektů se sezónní alergickou rýmou, vzhledem fexofenadin hydrochlorid kapsle v dávce 60 mg až 240 mg dvakrát denně po dobu 2 týdnů nebo v 40 zdravých dobrovolníků, kteří dostávali fexofenadin hydrochlorid jako perorální roztok v dávkách až do 400 mg dvakrát denně po dobu 6 dní.

1-roční studium zaměřené na vyhodnocení bezpečnosti a snášenlivosti 240 mg fexofenadin hydrochloridu (n=240) ve srovnání s placebem (n=237) u zdravých dobrovolníků se neprokázal statisticky významný nárůst v QTc interval pro fexofenadin hydrochlorid experimentální skupiny při hodnocení předčištění a po 1, 2, 3, 6, 9, a 12 měsících léčby.

Administration of the 60 mg fexofenadine hydrochloride/120 mg pseudoephedrine hydrochloride combination tablet for approximately 2 weeks to 213 subjects with seasonal allergic rhinitis demonstrated no statistically significant increase in the mean QTc interval compared to fexofenadine hydrochloride administered alone (60 mg twice daily, n=215), or compared to pseudoephedrine hydrochloride (120 mg twice daily, n=215) administered alone.

klinické studie

klinické studie účinnosti a bezpečnosti nebyly provedeny s tabletami s prodlouženým uvolňováním ALLEGRA-D 24 hodin (Fexofenadin hcl 180 a pseudoefendrin HCL 240). Účinnost ALLEGRA-D 24 HODINY (fexofenadin hcl 180 a pseudoephendrine hcl 240) k léčbě sezónní alergické rýmy je založena na extrapolaci prokázána účinnost přípravku ALLEGRA 180 mg a nosní dekongestant vlastnosti hydrochloridu pseudoefedrinu.

V jednom 2-týdenní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii u pacientů od 12 do 65 let se sezónní alergickou rýmou (n=863), fexofenadin hydrochlorid 180 mg jednou denně významně snížil celkový symptom skóre (součet z jednotlivých skóre pro kýchání, výtok z nosu, svědění v nose/patro/krku, svědění/vodní/červené oči) ve srovnání s placebem. Přestože počet subjektů, v některých podskupin byl malý, nebyly žádné významné rozdíly v účinku fexofenadin hydrochlorid přes podskupinách pacientů definovaných podle věku, pohlaví a rasy.