Abstrakt

anémií z nedostatku Železa představuje významný problém pro veřejné zdraví, zejména u kojenců, malých dětí, těhotných žen a žen s těžkými menstruace. Perorální suplementace železem je levný, bezpečný a účinný prostředek ke zvýšení hladiny hemoglobinu a obnovení zásob železa k prevenci a nápravě nedostatku železa. Mnohé přípravky jsou k dispozici, se značně liší v dávkování, formulace (rychlé nebo s prodlouženým uvolňováním), a chemický stav (železnaté nebo železité formy). Debata o výhodách železných versus železitých formulací pokračuje. V tomto přehledu literatury je hodnocena snášenlivost a účinnost formulací železnatého versus železitého železa. Zaměřili jsme se na studium porovnání železnatého přípravky s železitého železa polymaltózy komplexní přípravky, dva převládající formy železa používá. Aktuální data ukazují, že slow-release železnatého přípravky zůstávají zavedené a standardní léčbu nedostatku železa, a to bez ohledu na označení, a to vzhledem k jejich dobré biologické dostupnosti, účinnosti a přijatelné snášenlivost prokázána v několika rozsáhlých klinických studiích.

1. Úvod

anémie z nedostatku železa (IDA) je stav, při kterém dochází k anémii v důsledku nedostatku železa. IDA se vyvine, pokud dostupné železo není dostatečné k podpoře normální tvorby červených krvinek a je nejčastějším typem anémie .

Podle Světové Zdravotnické Organizace (WHO) , nedostatek železa je nejčastější forma podvýživy ve světě, postihující přibližně 2 miliardy lidí na celém světě, což odpovídá 25% populace na celém světě. Nedostatek železa je velmi rozšířené v rozvojových zemích, kde to představuje významný problém pro veřejné zdraví, ale to je také běžné v Západních zemích, zejména v populacích, jako jsou kojenci, malé děti, ženy s těžkými menstruace, a těhotné a v šestinedělí ženy . Ženy jsou vystaveny vysokému riziku vzniku IDA během těhotenství kvůli zvýšeným požadavkům na železo . Anémie z nedostatku železa nezávisle zvyšuje morbiditu a mortalitu . Ve Francii, velké epidemiologické studie (SUVIMAX trial) ukázala, že přibližně 93% žen má nedostatečný dietární příjem železa a 23% žen v reprodukčním věku jsou nedostatkem železa, 4% z nich jsou anemičtí.

obvyklé příčiny nedostatku železa patří nedostatečný příjem železa v potravě, nedostatečné využití železa při chronických a zánětlivých onemocnění, poruchy vstřebávání železa, nebo nadměrné ztráty železa. V naprosté většině případů vede příčina anémie z nedostatku železa k anémii, které je možné se vyhnout i reverzibilní zvýšením suplementace železem nebo snížením úbytku železa.

železo je nezbytné pro transport kyslíku a buněčný růst a přežití. Typické dospělé lidské tělo obsahuje v průměru 3,5 g železa (přibližně 4 g u mužů a 3 g u žen). Většina železa v těle se používá v hemoglobinu (2,1 g). Malé množství je věnováno syntéze buněčných proteinů (myoglobin, cytochromy) nebo cirkuluje plazmou vázanou na transferrin . Homeostáza železa je úzce regulována intestinální absorpcí a recyklací železa, které je již v těle přítomno. Tento prvek má zvláštnost, že jakmile je absorbován, neexistuje žádný fyziologický mechanismus pro jeho vylučování z těla. Pouze 1 mg železa se ztrácí denně u mužů a 2 mg u menstruujících žen (ztrátou krve a slizničních epiteliálních buněk).

udržovat dostatečné zásoby železa pro syntézu hemu, 20 mg železa je recyklovaný denně, bude ze stárnoucích červených krvinek, které jsou odstraněny z oběhu, aby se nové buňky v kostní dřeni . Železo ze starších buněk je naloženo na transferin makrofágy pro dodání do kostní dřeně. Dieta poskytuje 10-20 mg denně potřebu železa, jako heme (hlavně v červeném mase) a nonheme (bílé maso, zelenina a obiloviny). Zdravých dospělých absorbovat přibližně 10 až 15% železa v jejich stravě, ale absorpce je ovlivněna železa v těle ukládá, typ železa v potravě (hem a nonheme), a další dietní faktory, že může zvýšit nebo snížit absorpci železa. Heme železo je absorbováno velmi účinně v těle, zatímco pouze 1 až 7% nehemového železa je absorbováno . Protože nonheme železa je přítomen především jako železitého železa v potravinách, musí být snížena na železných a dvojmocné formě (Fe2+) před vychytávání střevní enterocyty . K vyrovnání ztrát v moči, potu a stolici je zapotřebí přibližně 1-2 mg / den další stravy. Hormon hepcidin reguluje homeostázu železa kontrolou ferroportinem zprostředkovaného uvolňování železa z enterocytů a makrofágů .

K léčbě nedostatku železa anémie, aktuální guidelines doporučují dávky 60 až 120 mg elementárního železa síranu železnatého za den minimálně po dobu 3 měsíců u dospívajících a dospělých, včetně těhotných žen . Vzhledem k tomu, že je obtížné uspokojit zvýšené železo požadavek během těhotenství dietní prostředky , většina mezinárodních zdravotnických organizací a vnitrostátních orgánů doporučují perorální podávání železa v průběhu těhotenství. Doporučená dávka pro prevenci nedostatku železa anémie během těhotenství je obvykle 60 mg elementárního železa denně, aby být přijata v průběhu těhotenství a 6 měsíců po porodu pro těhotné ženy, kteří neměli begin železo suplementace ve druhém trimestru těhotenství . Mezinárodní organizace, včetně WHO a UNICEF doporučují perorální podávání železa u malých dětí a mladistvých v zemích, kde prevalence anémie v populaci je více než 40% .

V případě nedostatku železa anémie, jakmile příčina byla identifikována a léčena, žehlička substituční terapie, je nutné správné hladiny hemoglobinu a doplnit zásoby železa. Z praktického hlediska je orální cestou, je první volbou nahradit zásoby železa jako to umožňuje normální mechanismus absorpce mají být použity, a tak může zabránit komplikacím a riziko přetížení železem, jako je hlásil, s intravenózní železo správy, kromě toho, že levná a efektivní léčba. K dispozici je mnoho perorálních přípravků železa, nejčastěji používanými jsou síran železnatý (FS) a železité přípravky s komplexem polymaltózy železa (IPC). Většina těchto přípravků se liší svou biologickou dostupností, účinností, vedlejšími účinky a náklady. Tady jsme přezkoumání dostupných údajů v literatuře s ohledem na účinnost a snášenlivost železité a železnaté preparáty v současné době používá v klinické praxi, a to zejména s prodlouženým uvolňováním FS oproti IPC, které jsou mezi nejvíce předepsané železo formulace na světě.

2. Biologická dostupnost a Terapeutické Účinnosti Bivalentní a Trivalentní Přípravky Železa

obsahující železo, přípravky dostupné na trhu se značně liší v dávkování, sůl a chemický stav železo (železnaté nebo železité formy), obsažené v přípravku, jakož i galenické formě (rychlé a prodloužené uvolňování). Nicméně, v klinické praxi bivalentní soli železa jako FS, glukonan železnatý, fumaran železnatý jsou více široce používány a jsou přednostní přes železité přípravky železa , jak doporučuje WHO . FS přípravky obvykle vykazují dobrou biologickou dostupnost (mezi 10 a 15%), zatímco biologická dostupnost železitých přípravků je 3 až 4krát nižší než u konvenčních FS . To je způsobeno extrémně špatnou rozpustností železitého železa v alkalických médiích a skutečností, že železité železo musí být před absorbováním přeměněno na železné železo (Tabulka 1). Mezi železnými přípravky zůstává FS zavedenou a standardní léčbou nedostatku železa vzhledem k jeho přijatelné snášenlivosti, vysoké účinnosti a nízkým nákladům.

Pokroky v ústní příprava vedly k rozvoji prodlouženým uvolňováním přípravky s nové galenické formulace, že může zlepšit gastrointestinální snášenlivost a zvýšit biologickou dostupnost. Z těchto sloučenin je nejvíce studovaná a předepsaná tardyferon®, tableta síranu železnatého s prodlouženým uvolňováním obsahující 80 mg elementárního železa. V tomto produktu polymerní komplex obklopuje Fe2+ iontů, které tvoří matici, která kontroluje dostupnost Fe2+ iontů do jednotlivých částí gastrointestinálního traktu, v souladu s jejich absorpční kapacity. Po jeho absorpci hladiny železa v krvi dosáhnou maxima po přibližně 7 hodinách a zůstávají zvýšené po dobu 24 hodin. Ve studii provedené Kaltwasserem a kol. biologická dostupnost Tardyferon® byl ve srovnání s rychloupínací železných askorbátu příprava v 18 zdravý phlebotomized dobrovolníků, pomocí stabilní 54Fe žehlička izotop. Studie nezjistila žádný rozdíl v absorpci železa ve střevě měřený 21. den mezi oběma přípravky. Navíc po dvou měsících léčby se hladiny hemoglobinu v obou léčebných skupinách zvýšily na přibližně výchozí hodnoty.

Maltofer®/Ferrum Hausmann®/Ferranina® je trojmocný orální železa (100 mg prvku železa) spolu s cukrem komplexy (IPC). Tato struktura je věřil dát železité sloučeniny železa lepší stabilitu a přenositelnost železité ionty železa přes střevní sliznici se za fyziologických podmínek, ve srovnání s konvenční železité sloučeniny . Zatímco některé zprávy ukazují, že dostupnost železa z IPC pro syntézu hemoglobinu je srovnatelný s konvenční železitých solí jako FS , mnoho studií uvádí, špatná účinnost železa z železitých polymaltózy komplex . Mehta byl první, kdo zveřejnil jednotlivé klinické kazuistiky pacientů, kteří nereagovali na IPC . V roce 2003, Mehta zveřejnila zprávu z 27 pacientů s anémií z nedostatku železa, který nedokázal reagovat na IPC uvedeny pro 4 až 52 týdnů a ukázal, že stejné pacientů reagovaly na podání železných fumarát pro 4 až 13 týdnů. Podobné údaje byly získány Ruiz-Argüelles et al. who prokázala, že u 240 pacientů s diagnózou anémie z nedostatku železa ve svém zařízení a léčených perorálním IPC 75 (31%) nereagovalo. Medián hladin hemoglobinu, kdy byli pacienti zařazeni do studie po perorálním podání IPC, byl 10,3 g/dl. Po perorálním podání fumarátu železnatého v období od 1 do 14 měsíců se hladiny hemoglobinu zvýšily na medián 12, 5 g/dL ().

Kaltwasser et al. také ve srovnání trojmocný versus bivalentní přípravky a ukázal významný rozdíl v biologické dostupnosti 59Fe III sodný-polymaltózy ve srovnání s značeného 59Fe-bivalentní přípravky železa (železných askorbátu nebo quick-release FS příprava). Střevní vstřebávání železa nalačno, měřeno pomocí 59Fe celé tělo uchovávání a simultánní odhad plazmatické železo tolerance křivky, byla nízká pro Fe III komplex (1.2 ± 0.1%) ve srovnání s železných askorbátu (o 43,7 ± 7.1%). Po jídle nebyla absorpce dvojmocného přípravku ovlivněna, zatímco absorpce komplexu Fe III se zvýšila na 8,8 ± 4,7%. Nicméně denní zvýšení koncentrace hemoglobinu po odpovídající terapeutickou dávku 100 mg elementárního železa během 28 dní byla větší pro dvojmocné přípravky ve srovnání s Fe III sodný-polymaltózy komplex (1.1 ± 0,3 g/L versus 0.68 ± 0,2 g/L). Podobná pozorování byla hlášena Malhotrou a kol. a Heinrich et al. o špatné biologické dostupnosti trivalentních přípravků. Nielsen et al. nebylo zjištěno zvýšení hemoglobinu u 9 pacientů, kteří dostávali 100 až 300 mg komplexu železité polymaltózy nalačno během 4týdenní léčby. Na druhou stranu, následné zacházení s železnatého (100-200 mg Fe/den) vedlo k výraznému zvýšení hemoglobinu (0.15–0.23 g/dL za den). V jiné studii provedené Nielsenem a kol. , 33 pacientů s chronickým krvácením z nedostatku železa anémie (Hb <12 g/dL, sérového feritinu <12 µg/dL) obdržel Tardyferon® (1 tableta/den) v průběhu 6-10 týdnů. V tomto období bylo pozorováno významné zvýšení koncentrací hemoglobinu a feritinu (průměrný Hb zvýšený z na g / dL; ferritin, fromto 31 ± 23 µg/L), což naznačuje, že konkrétní prodlouženým uvolňováním přípravky železa mohou poskytnout relativně vysokou biologickou dostupnost železa a jsou účinné v léčbě anémií z nedostatku železa, a to i v případě chronické krvácení. Pouze jeden zaslepený, double-dummy randomizovaná studie provedená Langstaff et al. porovnávala účinnost a snášenlivost přípravků IPC (Ferrum Hausmann®, 200 mg elementárního železa / den) se standardními přípravky FS (180 mg elementárního železa/den). Oba byly podány 126 dospělým pacientům během 9 týdnů. FS vedlo k signifikantně vyššímu zvýšení hladin hemoglobinu ve srovnání s Ferrum Hausmann® po 3 a 6 týdnech. V 9. týdnu nebyl rozdíl mezi oběma skupinami statisticky významný.

Další zjištění týkající se nedostatečné účinnosti IPC oproti FS byla hlášena ve studiích na rizikových skupinách pro anémii jako děti, těhotné ženy a starší osoby. Dvě velké randomizované studie hodnotily účinnost a snášenlivost komplexu polymaltózy železa oproti FS při léčbě anémie z nedostatku železa u dětí. První studie byla provedena u 118 dětí, kteří byli randomizováni k léčbě buď perorálním IPC nebo ústní FS ve stejné dávce 6 mg/kg/den, na lačný žaludek po dobu jednoho měsíce. Zvýšení hemoglobinu jeden měsíc po zahájení terapie byla významně vyšší ve skupině dětí, které obdržely FS ( g/dL) ve srovnání se skupinou pacientů léčených s IPC ( g/dL). Navíc přibližně 21% dětí ve skupině s IPC mělo po léčbě snížené hladiny hemoglobinu ve srovnání s výchozími hodnotami. Nedostatek účinnosti prováděcího předpisu při dětí byla také hlášena podle Haliotis a Papanastasiou 100 anemických dětí léčených 4 mg/kg/den železa pro 2-měsíční období léčby . Účinnost IPC v léčbě anémie z nedostatku železa během těhotenství nebyla dobře prokázána a byly hlášeny protichůdné výsledky . Na druhou stranu, denní dávce 80 mg elementárního železa obsažené v jedné tabletě přípravku Tardyferon® bylo prokázáno, že být dostatečné pro obnovu železné rezervy v šestinedělí období, jak ukazuje Mára et al. . U starších pacientů s nedostatkem železa byly podobné nálezy špatné účinnosti IPC hlášeny společností Sanders .

3. Tolerance železných versus železitých přípravků

nežádoucí účinky perorální léčby železem jsou běžným problémem při léčbě pacientů s nedostatkem železa. Gastrointestinální poruchy, jako je nauzea, pálení žáhy, bolest, zácpa a průjem, jsou nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky, bez ohledu na typ přípravku železa. Tato příležitostná nesnášenlivost je obvykle považována za omezující faktor pro perorální terapii železem, protože může ovlivnit dodržování předpisů u pacientů. Výskyt gastrointestinálních nežádoucích účinků se zdá být obecně spojen s použitím zbytečných vysokých dávek železa, jak uvádí několik autorů . V případě anémie mohou být nutné vysoké dávky železa.

Výskyt gastrointestinálních nežádoucích účinků bylo prokázáno, že být nižší řízené uvolňování železa formulace ve srovnání s konvenčními železných sůl přípravky, ve třech rozsáhlých kontrolovaných, randomizovaných studiích . V těchto formulacích, železo se uvolňuje pomaleji, protože působení žaludeční kyseliny na matrice obsahující FS, čímž se snižuje bolus nákladem železa v gastrointestinálním traktu, a proto produkují méně vedlejších účinků. V systémové recenzi 106 studií publikovaných do roku 2008, včetně údajů z 10,515 pacientů léčených s různými perorální přípravky železa, Manasanch et al. zjištěno, že s prodlouženým uvolňováním FS (Tardyferon®) měli statisticky významně nižší výskyt gastrointestinálních příhod (o 3,7%) ve srovnání s jinými FS přípravky (31.6%), fumarát železnatý (44.8%) a na přípravky obsahující železité železo, jako je sukcinylát železa (7,0%). Výsledky této studie jasně prokázaly, že přípravky s prodlouženým uvolňováním FS jsou lépe tolerovány než jiné přípravky včetně přípravků železitého železa.

In The Langstaff et al. výše uvedená studie (biologická dostupnost/účinnost oddíl), že ve srovnání IPC přípravky a standardní FS přípravky uvedeny na ekvivalentní terapeutických dávkách až 126 pacientů, nežádoucí příhody byly hlášeny u 12 pacientů (22%) léčených s Ferrum Hausmann® a 14 (25%) pacientů ve standardním FS group. Většina akcí byla v gastrointestinálním traktu: zácpa byla hlášena u 18% pacientů v Ferrum Hausmann® skupina oproti 11% ve standardním FS group a bolest břicha u 10% pacientů v Ferrum Hausmann® skupina oproti 18% ve standardním FS group.

4. Závěr

perorální suplementace železem je standardní léčbou pacientů s nedostatkem železa. Železné soli a zejména přípravky s prodlouženým uvolňováním FS jsou léčbou volby vzhledem k jejich vysoké účinnosti, přijatelné snášenlivosti a nízkým nákladům. Přípravky s polymaltózou hydroxidu železa III obecně vykazují horší biologickou dostupnost a jejich klinická účinnost ještě není stanovena. Sporná je také údajná nadřazenost přípravků železa železnatého nad přípravky síranu železnatého s prodlouženým uvolňováním. Při léčbě nedostatku železa by měly být použity pouze přípravky, u nichž byla prokázána účinnost a snášenlivost.

Poděkování

autor byl sympozium reproduktor nebo členka poradního výboru pro Pierre Fabre, Sanofi Pasteur MSD, Pfizer, Bayer Schering Pharma, Servier, Lilly, Daiichi-Sankyo, Roche, Warner Chilcott, Amgen, Arkopharma, a Boehringer-Ingelheim. Autor také obdržel výzkumné granty a / nebo konzultační poplatky od společností Pfizer, Servier, Lilly, Daiichi-Sankyo, Amgen, Arkochim a Bayer Schering Pharma.