Abstrakt

Statiny jsou nejvíce široce předepsané a účinné léky pro snížení lipoproteinu s nízkou hustotou cholesterolu. Statiny mohou také snížit klidový krevní tlak( BP); výsledky jsou však nekonzistentní. Snažili jsme se zjistit, zda maximální dávka atorvastatinu snižuje klidový TK a maximální systolický TK (SBP) dosažený na odstupňovaném zátěžovém testu (GEST) u velkého vzorku 419 zdravých mužů (48%) a žen (52%). Subjekty (419, yr) byly dvojitě zaslepené a randomizované do 80 mgd-1 atorvastatinu () nebo placeba () po dobu 6 mo. Z celkového vzorku, nebyly žádné rozdíly v klidové BP (SBP ; diastolický tlak , ; střední arteriální tlak (); nebo vrchol SBP na GEST ()) více než 6 mo, bez ohledu na léčbu drogové skupiny. Nicméně u žen užívajících atorvastatin byl klidový SBP / DBP (mmHg, mmHg,) a vrchol SBP na gestu ( mmHg, ) nižší ve srovnání s muži. Atorvastatin snížil klidový TK 3-4 mmHg a vrchol SBP na gestu ~7 mmHg více u žen než u mužů nad 6 mo léčby. Nekonzistentní zjištění týkající se antihypertenzních účinků statinů lze částečně vysvětlit tím, že se nezohledňují sexuální účinky.

1. Úvod

Statiny jsou nejčastěji předepsané a účinné léky pro snížení lipoprotein o nízké hustotě (LDL) cholesterolu, a, v důsledku toho, snížení kardiovaskulárních onemocnění (CVD) riziko . Zajímavé je, že statiny mohou produkovat další nelipidní, pleiotropní zdravotní přínosy, které mohou navíc snížit riziko CVD . Například, oni mohou snížit klidový krevní tlak (BP), která by mohla mít významný dopad na veřejné zdraví, protože hypertenze postihuje jednoho ze tří dospělých v USA a jedna miliarda lidí po celém světě a je hlavním rizikovým faktorem pro srdeční choroby, mrtvice, selhání srdce a onemocnění ledvin . Ve skutečnosti, nedávné přezkoumání ukázalo, že statiny nižší systolický krevní tlak (SBP) až 8.0 mm hg u pacientů s dyslipidémií a normální BP; 6.0 mm hg u pacientů bez dyslipidemie a hypertenze; a 13,7 mmHg u pacientů s dyslipidémií a hypertenzí . Jiné zprávy však nehlásily žádný účinek statinů na klidový TK, a proto jsou výsledky nekonzistentní, pokud jde o vliv léčby statiny na klidový TK .

tyto nesrovnalosti lze přičíst velmi malému účinku statinů na klidový BP, takže přínosy statinů na BP mohou být patrné pouze za podmínek, kdy je BP rozšířena, jako je cvičení. Ačkoli hypertenzní odpověď na cvičení předpovídá rozvoj budoucí hypertenze a zvyšuje riziko KVO, podle našeho nejlepšího vědomí účinek statinů na maximální odpověď SBP na klasifikovaný zátěžový test (GEST) nebyl nikdy zkoumán .

Proto je cílem této analýzy bylo zkoumat vliv 80 mg atorvastatinu na klidový krevní tlak a vrchol SBP reakci na GESTO, před a po 6 měsíce u zdravých mužů a žen ve věku od 20 do 76 let.

2. Metody

tato studie je součástí většího klinického hodnocení, „Vliv Statinů na kostní, Svalové Funkce a Výkon,“ které metody byly dříve publikovány v detailu (STOMP; NIH R01HL081893-01A2) . STOMP byl první náhodně přidělen, dvojitě zaslepená studie navržen tak, aby zkoumat výskyt statiny indukované svalové stížnosti, definované jako myalgie, a účinek statinů na kosterní svalovou sílu a vytrvalost a kardiorespirační zdatnost u zdravých dospělých v průběhu celého života .

STOMP zkoumal účinky 80 mg atorvastatinu ve srovnání s placebem po dobu 6 mo u zdravých dospělých v rozmezí od 20 do 76 let. STOMP pacienti byli přijati do novin inzerát, místní letáky, plakáty a oznámení ve třídě, na každém ze tří zkušebních místech. Před účastí ve studii, jedinci byli vyšetřeni telefonicky a podepsal písemný informovaný souhlas schválený Institucionální Recenzi Desky zúčastněných institucí. Zdraví muži a ženy byli zahrnuti, pokud dříve nebyli na statinu, měl normální funkci štítné žlázy, a neměl v anamnéze CVD, cukrovka, nebo rakovina v předchozím 5 rok. Lipoprotein o nízké hustotě (LDL) cholesterolu nebylo zahrnutí/vyloučení kritérium v hlavní studii, neboť mnoho pacientů s CVD nebo jiné kardiovaskulární rizikové faktory v současné době přijímat léčby statiny bez ohledu na jejich výchozí hodnoty LDL hodnoty.

byla získána výška, hmotnost, obvod pasu a krev nalačno odebraná k posouzení krevních lipidů-lipoproteinů. Výška a hmotnost byly měřeny a poté použity k výpočtu indexu tělesné hmotnosti (BMI) (kg / m2). Klidový TK a srdeční frekvence byly měřeny po odpočinku vsedě 5 min vyškoleným výzkumným personálem. Subjekty poté dokončily GEST pomocí modifikovaného Balkeova protokolu k určení maximální spotřeby kyslíku () . Účastníci byli poté dvojitě zaslepeni a randomizováni do 80 mg atorvastatinu () nebo placeba () a instruováni, aby užívali dvě tobolky v noci denně během následujících 6 mo. Výzkumný personál telefonoval subjektům každý druhý týden s dotazem na změny v užívání léků, dodržování léků ke studovanému léku, a jakékoli příznaky myalgie. Shoda se studovaným lékem byla vypočtena na 3 a 6 mo pomocí počtu tobolek pilulky. Klidový TK, odběr krve nalačno a GEST) byly opakovány po 6 mo léčby léky. Analýza této podstudie nezahrnovala subjekty, které hlásily myalgii v hlavní studii, protože by posttestovaly dříve než 6 mo.

2.1. Krevní lipidy

byly získány vzorky krve a lipidy měřeny, jak bylo popsáno výše . Stručně řečeno, vzorky byly vypracovány před a po 6 mo léčby drogové závislosti z loketní žíly pro analýzu lipidů-lipoprotein profil (tj. celkový cholesterol, LDL cholesterol, high density lipoprotein cholesterol (HDL) a triglyceridy). LDL cholesterol byl vypočítán pomocí Friedewaldovy rovnice .

2.2. Klidový krevní tlak a srdeční frekvence

klidový TK byl měřen po 5 minutách odpočinku vsedě před vrcholovým gestem. Subjekty seděly s oběma nohama naplocho na podlaze, nohy nekřížené, a záda podepřená. Vyškolený výzkumný pracovník měří SBP a diastolický krevní tlak (DBP) poslechem v pravé paži podporované na úrovni srdce podle standardních postupů pro BP hodnocení . Monitor srdeční frekvence (HR Monitor Polar Vantage NV, Polar Electro Inc., Port Washington, NY, USA) měřila klidovou srdeční frekvenci. Průměrný arteriální tlak (MAP) byl vypočítán jako .

2.3. Špičkový kardiopulmonální zátěžový Test

byl stanoven na běžeckém pásu s modifikovaným protokolem Balke . Subjekty seděly po dobu 5 minut, aby vytvořily rovnováhu plynů, kdy byl auskultací v pravé paži měřen klidový TK před gestem. Parvomedics True One 2400 Metabolic Cart (ParvoMedics Corp, Sandy, UT) byl použit pro dechovou analýzu vypršeného kyslíku a oxidu uhličitého k určení .

subjekty začaly vrchol gestem chůzí rychlostí 2 mph na 0% svahu po dobu 2 minut. Po tomto zahřátí výzkumní pracovníci zvýšili rychlost běžeckého pásu na tempo, které si subjekt mohl udržet, aby dokončil test. Sklon běžeckého pásu se zvýšil o 1% každou minutu až do ukončení testu. Byla zaznamenána srdeční frekvence, BP a hodnocení Borgovy stupnice vnímané námahy . Předmětem nadále vykonávat, dokud oni dosáhli volní únavy, nebo pokud výzkumných pracovníků musel zastavit test z jakéhokoli jiného důvodu, jako v případě, pokud předmět pocit, že nemohl pokračovat.

2.4. Maximální systolický krevní tlak

maximální SBP dosažený na gestu byl nejvyšší SBP zaznamenaný 1 min před koncem cvičení. Pokud vrchol SBP nebylo možné dosáhnout během cvičení, vrchol SBP byl dosažen do 30 sekund po ukončení cvičení. Pokud byl SBP měřen 1 min před a bezprostředně po gestu, byl použit jako vrchol SBP. Pouze 49 subjektů mělo maximální měření SBP cvičení získané před a po studii kvůli nadměrnému pohybu při špičkovém cvičení. Tyto předměty sloužit jako podvzorek zkoumat vliv statinů na vrcholu SBP reakci k GEST.

2.5. Statistická analýza

rozdíly ve výchozích charakteristikách mezi skupinami placeba a atorvastatinu byly hodnoceny pomocí 1cestné analýzy rozptylu (ANOVA) se stanovenou významností . Údaje jsou uváděny jako průměr ± standardní chyba průměru (SEM). Nezávislé vzorky-testy byly použity k porovnání výchozích charakteristik mezi muži a ženami ve skupinách s atorvastatinem a placebem. Byly provedeny bivariační korelace, aby se otestovaly významné vztahy mezi změnami LDL cholesterolu a změnami v klidovém a maximálním SBP. Opakované opatření, analýza kovariance (ANCOVA) testováno mezi skupinami rozdíly ve změně spočívající BP a vrchol SBP na GEST na 6 mo od základní čáry s sex, menopauzální stav a léky BP použít jako fixní faktory, a to věk, BMI, a jako proměnné. Lékové sexuální interakce byly analyzovány pomocí ANCOVA s korekcí Bonferroni. Všechny statistické analýzy byly provedeny pomocí statistického balíčku pro sociální vědy (SPSS) 14.0 program pro Windows (SPSS Inc, Chicago, IL).

3. Výsledky

celkový vzorek pro tuto analýzu () součástí zdravých mužů () a žen (,), které byly v průměru ve středním věku a s nadváhou a měl optimální klidová BP, nad optimální hladinu LDL cholesterolu, žádoucí, celkového cholesterolu a normální hladiny triglyceridů (Tabulky 1 a 2) . Kardiorespirační kondice se pohybovala od chudých (žen) po spravedlivé (muži) ve srovnání s normativními hodnotami odpovídajícími věku (tabulka 1). Muži měli vyšší hladiny BMI, triglyceridů a nižší hladiny HDL cholesterolu než ženy (všechny) (Tabulka 1). Odpočívající SBP (), DBP (), MAP () a vrchol SBP na gestu () byly také vyšší u mužů ve srovnání se ženami (tabulky 2 a 3). Ženy zařazené do skupiny s atorvastatinem měly vyšší klidovou DBP () než ženy zařazené do skupiny s placebem (Tabulka 2). Z celkového vzorku bylo 19 mužů (53%) a žen (47%) předepsáno antihypertenziva.

3.1. Klidový Krevní Tlak

z celkového vzorku, změna v klidové SBP (), DBP () a MAP () se neliší od základní přes 6 měsíce léčby mezi skupinami (Tabulka 2). Existovaly však významné účinky na sexuální interakci s léky pro klidovou SBP () a DBP (). Ženy na atorvastatin snižuje klidový SBP () a DBP () od výchozích hodnot více než 6 mo protidrogové léčby (Tabulka 2), vzhledem k tomu, že změna v BP se nelišil mezi muži na atorvastatin (). Tyto účinky atorvastatinu na BP závislé na pohlaví se však nelišily od placeba (SBP,; DBP,).

3.2. Vrchol Systolický Krevní Tlak

z celkového vzorku, vrchol SBP reakci na GEST se neliší více než 6 mo léčby, bez ohledu na to lék group () (Tabulka 3). Byly však významné účinky sexuální interakce s drogami (). U žen užívajících atorvastatin se vrchol SBP na gestu snížil od výchozích hodnot nad 6 mo mezi skupinami (), ale u žen užívajících placebo se nelišil () (Tabulka 3).

3.3. Lipidů-Lipoprotein Profil a Krevní Tlak Korelace

Více než 6 mo protidrogové léčby, LDL cholesterolu (− mgdL−1), celkový cholesterol (− mgdL−1) a triglyceridů (-28.3 3.1 mgdL−1) se snížila z celkového vzorku a atorvastatinu group (), ale ne s placebem (). Více než 6 mo protidrogové léčby, tam byly žádné významné korelace mezi změnami jakékoliv složky lipidů-lipoprotein profil a odpočívá nebo změna v SBP, DBP, MAP, a vrchol SBP reakci na GESTO z celkového vzorku, nebo tím, že droga skupina (vše ). Během 6 měsíců léčby léky byla mezi skupinou atorvastatinu slabá, ale významná korelace mezi změnou klidové hladiny DBP a triglyceridů (,).

4. Diskuse

účelem této studie bylo určit, zda maximální dávka atorvastatinu používá k léčbě dyslipidémie snižuje klidový krevní tlak a vrchol SBP dosaženo na GEST. Z celkového vzorku, nebyly žádné významné rozdíly v klidové BP, MAP, nebo vrchol SBP na GEST více než 6 mo, bez ohledu na léčbu drogové skupiny. Atorvastatin však snížil klidový BP 3-4 mmHg a vrchol SBP na gestu ~7 mmHg více u žen než u mužů nad 6 mo léčby. Tyto výsledky naznačují, že pleiotropní účinek statinů může být sex závislé a že předchozí nesrovnalosti v literatuře týkající se statiny a BP lze přičíst zčásti na tyto pohlavní rozdíly.

mechanismus, kterým statiny mohou snížit BP byly hlášeny zapojit renin-angiotenzin-aldosteronový systém (RAAS), endoteliálního oxidu dusnatého (eNOS) dráhy, a sympatického nervového systému (SNS) . Například hypercholesterolemie je spojena s nadměrnou expresí receptoru AT1, což zvyšuje BP . Statiny mohou snížit BP snížením exprese receptoru AT1 při současném zvýšení aktivity receptoru AT2. Podobně, statiny zvyšují biologickou dostupnost vazodilatační oxid dusnatý , snížení vazokonstrikční endotelin-1 (ET-1) výraz, a snížení sympatické nervové činnosti , všechny příznivé cévní změny, které mohou sloužit ke snížení BP po statin terapie.

účinky statinů specifické pro pohlaví na BP lze přičíst vlivu estrogenu na výše uvedené dráhy, jako je působení statinů v RAAS . Je známo, že Estrogen snižuje regulaci enzymu konvertujícího angiotensin a receptoru AT1 a snižuje BP . Downregulace receptoru AT1 může také aktivovat receptor AT2, který podporuje žádné uvolňování a zlepšuje endoteliální funkci . Proto, zdá se, možné, že synergické akce statiny a estrogenu podporovat vazodilataci prostřednictvím jejich counterregulatory akce na RAAS AT1 a AT2 receptory mohou vysvětlit nižší BP pozorovali jsme, jak v klidu a během vrcholu cvičení mezi ženami na atorvastatin ale ne muži. Podobně estrogenu také ovlivňuje kontrolu BP prostřednictvím autonomního nervového systému snížením cévní reakce na SNS podněty prostřednictvím adrenergních receptorů ukládání do vyrovnávací paměti . Premenopauzální ženy mají menší kontrolu α-adrenergních receptorů klidového BP a větší vazodilataci zprostředkovanou β2-adrenergními receptory než muži . To by mohlo také vysvětlit, sex-závislé účinky jak odpočívá a vrcholem cvičení BP-snížení účinků atorvastatinu, i když jsme upozornění, že malý počet pacientů s vrcholem SBP na GEST () v současné analýzy povolení opatrné interpretaci těchto údajů. Navíc menopauzální stav v době zápisu nebyl v této studii významným faktorem.

podstudie má několik omezení. Za prvé, tato studie se skládá z post hoc analýzy z větší DUPAT soudu, a tedy nebyl původně poháněl zkoumat odpočinku BP nebo vrchol SBP reakci na GESTO, jako hlavní výsledky. Nicméně, s 200 pacientů na atorvastatinu a výkonem 0.80, byli jsme powered detekovat rozdíl 0,3 mmHg v klidové nebo vrchol SBP na GESTO, na alfa 0,05, což naznačuje, že negativní nálezy u mužů a celkového vzorku, nebyly vzhledem k typu II statistické chyby. Jsme také snížena variabilita v BP reakci tím, že zkoumá vliv jednoho, maximální denní dávka přípravku atorvastatin (80 mg) pro 6 mo versus placebo s velmi přísnými BP hodnocení provádí v laboratorních podmínkách, a to jak v klidu a na vrcholu výkonu . Předchozí studie používají statiny různých dávkách a typy a méně přísné hodnocení BP, což může také přispět k různorodosti v publikované literatuře týkající se vlivu statinů na BP. Za druhé, chyběla nám klíčová měření biomarkerů, která by mohla vysvětlit naše zjištění (tj., angiotensin II, aldosteron, NO, ET-1 a estrogen); navrhované mechanismy jsou proto čistě spekulativní. Za třetí, rubrika slouží k určení vrcholu SBP na GEST přinesla 49 účastníků z celkového vzorku, a tak tyto závěry jsou předběžné a vyžadují další šetření. A konečně, i když jsme nezjistili účinky statinů závislých na cholesterolu na BP, nedostatek korelace není dostatečně silný, aby vyloučil tento potenciální mechanismus. To je pravděpodobně způsobeno skutečností, že LDL cholesterol nebyl kritériem pro zařazení/vyloučení do hlavní studie. Vzhledem k tomu, že subjekty byly zdravé a pravděpodobně by nebyly léčeny statiny, nemusí být tyto výsledky pro tuto populaci reprezentativní. Mnoho pacientů s CVD nebo jinými rizikovými faktory CVD však v současné době dostává statinovou terapii bez ohledu na hladiny BP a LDL.

statiny jsou nejrozšířenějším lékem na světě, zatímco hypertenze postihuje jednu miliardu lidí na celém světě . Vzhledem k tomu, že hyperlipidemie a hypertenze běžně koexistují, je účinnost statinů jako jediného farmakologického zásahu ke snížení cholesterolu i BP klinicky zajímavá. Použití statiny v monoterapii k léčbě soužití podmínky mohou využívat některé populace snížením pacient náklady a potenciální vedlejší účinky, stejně jako zlepšení drog dodržování . Naše zjištění podporují nonlipid, pleiotropní zdravotní přínos statinů k odpočinku BP a vrchol SBP reakci na GEST, a to zejména mezi ženami. Nicméně, je zapotřebí další šetření s randomizované kontrolované studii záměrně navržen tak, aby zjistit vliv statinů na TK u mužů a žen s hypertenzí potvrdit sex-závislé účinky jsme pozorovali.

Konflikt Zájmů,

Dr. Paul Thompson je také konzultantem pro AstraZenica Mezinárodní, Merck & Společnosti, Inc., Schering-Plough Corporation, Roche, Esperion, Lupin Léčiv, Pfizer, a Genomas a je členem mluvčího úřadu pro Merck & Společnosti, Inc., Pfizer, A.S., Abbott Labs, AstraZenica International a GlaxoSmithKline. Dr. Beth Taylorová obdržela honorář od společnosti Amgen Pharmaceuticals za konzultační služby pro radu pro monitorování bezpečnosti statinů. Všichni ostatní autoři nemají žádný jiný střet zájmů.

Poděkování

autoři vděčně na vědomí, výzkumu pomoc poskytována Hartford Hospital, University of Connecticut, a University of Massachusetts a finanční podpora poskytována NIH (STOMP; NIH R01HL081893-01A2 (P. Thompson)). Priscilla Clarksonová zemřela.